Utilize este identificador para citar ou criar um atalho para este documento: http://hdl.handle.net/10923/1412
Tipo: doctoralThesis
Título: A influência dos polimorfismos do gene MDR1 na resposta virológica e imunológica no tratamento com Efavirenz durante os seis primeiros meses em pacientes HIV positivos
Autor(es): Renner, Jane Dagmar Pollo
Orientador: Schmitt, Virgínia Minghelli
Editora: Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul
Programa: Programa de Pós-Graduação em Biologia Celular e Molecular
Data de Publicação: 2010
Palavras-chave: BIOLOGIA MOLECULAR
BIOLOGIA CELULAR
POLIMORFISMO GENÉTICO HUMANO
EPISTEMOLOGIA
Resumo: Drug transporters are increasingly recognized to be important on drug disposition and therapeutic response. P-glycoprotein, encoded by the human MDR1 (ABCB1) gene, is of particular clinical relevance in that this transporter has broad substrate specificity, including a variety of structurally divergent drugs in clinical use today. Efavirenz is a substrate for P-glycoprotein and is metabolized by cytochrome P-450 (CYP) 2B6. In this prospective study, we investigated the influence of the MDR1 genotype polymorphisms (1236C>T, 2677G>T, 3435C>T) in the virological and immunological response to treatment of naïve HIV-infected patients. MDR1 genotype was analyzed in 81 patients attending the Municipal Center for Serology Assistance (CEMAS) in Santa Cruz do Sul, RS, Brazil) who started antiretroviral therapy between 2009 and 2010. Data were obtained at baseline and week 12 and 24 post therapy initiation. MDR1 genotypes were determined by means of polymerase chain reaction followed by analysis of restriction fragment length polymorphism (PCRRFLP). During the first weeks of antiretroviral therapy, the pattern of decrease in viral load was similar for all patients after 12 and 24 weeks of treatment with efavirenz. The reduction in viral load at 12 and 24 weeks was not associated with the genotypes of the polymorphisms 1236C> T, 2677G> T and 3435C> T MDR1 gene. The pattern of increased CD4 + T cells was similar for all patients after 12 and 24 weeks of treatment with efavirenz. The increase in the number of CD4 + T cells was significantly associated with allele 3435T, and are higher in homozygous 3435TT, intermediate in 3435CT and lower in 3435CC however, was not associated with the genotypes of the polymorphisms 1236C> T and 2677G> T MDR1 gene. Individual response to antiretroviral treatment is a complex phenomenon that is influenced by a large number of biological variables. Further studies on the role of polymorphisms of MDR1 transporter and enzymes involved in drug metabolism are needed to elucidate the role of pharmacogenetic effects in HIV therapy.
Os transportadores de drogas são cada vez mais reconhecidos como importantes na disposição das drogas e na resposta terapêutica. A P-glicoproteína é um transportador, codificado pelo gene humano MDR1 (ABCB1), de grande relevância clínica, pois apresenta ampla especificidade de substrato, incluindo uma variedade de drogas com diferentes estruturas atualmente em uso clínico. Efavirenz é substrato para a glicoproteína-P e é metabolizado pelo Citocromo P- 450 (CYP) 2B6. No presente estudo, foi investigada, de forma prospectiva, a influência do genótipo para os diferentes polimorfismos do MDR1 (1236C>T, 2677G>T, 3435C>T) sobre a resposta imunológica e virológica ao tratamento de pacientes infectados pelo HIV, sem tratamento prévio. O genótipo MDR1 foi analisado em 81 pacientes do Centro Municipal de Atendimento à Sorologia (CEMAS), em Santa Cruz do Sul (RS, Brasil), que iniciaram terapia antiretroviral entre 2009 e 2010. Os dados foram obtidos ao início do tratamento e nas semanas 12 e 24 após o início da terapia. Os genótipos MDR1 de cada indivíduo foram determinados com a utilização de reação em cadeia da polimerase, seguida de análise dos fragmentos de restrição (PCR-RFLP). Durante as primeiras semanas de terapia antiretroviral, o padrão de diminuição da carga viral foi similar para todos os pacientes após 12 e 24 semanas de tratamento com Efavirenz. A redução da carga viral em 12 e 24 semanas não se mostrou associada aos genótipos dos polimorfismos 1236C>T, 2677G>T e 3435C>T do gene MDR1. O padrão do aumento das células T CD4+ foi similar para todos os pacientes após 12 e 24 semanas de tratamento com Efavirenz. O aumento no número de células T CD4+ foi significativamente associado à presença do alelo 3435T, sendo mais elevado nos homozigotos 3435TT, intermediário em 3435CT e menos elevado em 3435CC em contrapartida, não se mostrou associado aos genótipos dos polimorfismos 1236C>T e 2677G>T do gene MDR1. A resposta individual ao tratamento antiretroviral é um fenômeno complexo que é influenciado por um grande número de variáveis biológicas. Novos estudos sobre o papel dos polimorfismos do transportador MDR1 e enzimas envolvidas no metabolismo de drogas são necessários para elucidar o papel dos efeitos farmacogenéticos na terapêutica para o HIV.
URI: http://hdl.handle.net/10923/1412
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