Efeito protetor do resveratrol na hepatotoxicidade induzida por fármacos anti-tuberculose Isoniazida e Rifampicina em camundongos

Abstract

Background/Aims: Isoniazid (INH) and Rifampicin (RIF) are the first-line drugs used for tuberculosis (TB) treatment. Hepatotoxicity induced by anti-TB drugs leads to substantial morbidity, diminishing treatment effectiveness. Herein, we have investigated the effects of resveratrol (RSV) in the hepatotoxicity caused by INH and RIF in mice. Methods: Acute (3 days) or chronic liver injury (28 days) was induced in male BALB/c mice by co-administering INH and RIF. RSV was dosed 30 min prior to INH-RIF. Serum biochemical tests, liver histopathological examination, oxidative stress, MPO activity, cytokine production (TNF- α, IL-12p70 and IL-10), and mRNA expression of CYP2E1, SIRT1-1 and 7, and PPAR-γ/PGC1-α were evaluated. Results: Acute or chronic treatment with INH plus RIF induced hepatotoxicity in mice. RSV significantly decreased ALT and AST levels, MPO activity and cytokine levels. Furthermore, RSV reverted the decrease of both catalase and glutathione activities, and ameliorated the histopathological alterations associated to anti-TB drugs. Modulation of CYP2E1, SIRT1 and SIRT7, and PPAR-γ/ PGC1-α expression is likely involved in the protective effects of RSV in our model. Conclusions: Data shows that RSV was able to largely prevent the hepatotoxicity induced by INH and RIF in mice, mainly by modulating SIRT1, SIRT7 and CYP2E1 mRNA expression. RSV might well represent a useful strategy in the treatment of liver failures due to INH-RIF induced toxicity.

Introdução/Objetivos: Isoniazida (INH) e Rifampicina (RIF) são fármacos de primeira linha utilizados no tratamento da tuberculose (TB). A hepatotoxicidade induzida pelos fármacos anti-TB causa substancial morbidade, o que diminui a efetividade do tratamento. Neste estudo, investigamos os efeitos do resveratrol (RSV) na hepatotoxicidade induzida por INH e RIF em camundongos.Métodos: Protocolos de lesão hepática aguda (3 dias) e crônica (28 dias) foram induzidos em camundongos BALB/c machos pela co-administração de INH e RIF. O RSV foi administrado 30 minutos antes da indução da hepatotoxicidade pelos fármacos anti-TB. Foram avaliados parâmetros bioquímicos, histopatológicos, testes de estresse oxidativo, atividade de MPO, produção de citocinas (TNF- α, IL-12p70 and IL-10) e expressão de mRNA de CYP2E1, SIRT1-1 e 7, e PPAR-γ/PGC1-α.Resultados: O tratamento agudo e crônico com os fármacos INH e RIF induziu o dano hepático nos animais tratados. O RSV diminuiu significativamente os níveis de AST e ALT, a atividade de MPO e os níveis de citocinas. Além disto, o RSV restaurou a atividade da catalase e da glutationa e reverteu as alterações histopatológicas associadas ao tratamento com as drogas anti-TB. A modulação da expressão de mRNA de CYP2E1, SIRT1 e SIRT7, e de PPAR-γ/ PGC1-α parece estar envolvida no efeito protetor do RSV em nosso modelo de hapatotoxicidade. Conclusões: Os resultados demonstram que o RSV preveniu a hepatotoxicidade induzida por INH e RIF em camundongos, atuando principalmente através da modulação da expressão de SIRT1, SIRT7 e CYP2E1. O RSV pode representar uma estratégia útil no tratamento da lesão hepática causada por fármacos anti-TB.