Desenvolvimento de um filtro de descritores moleculares geométricos para gerar um ranqueamento em banco de dados de ligantes

Abstract

Public databases provide currently over 20 million ligands to users. In contrast, testing in silico with such a high volume of data is computationally very expensive, which demands the development of new solutions for reducing the number of ligands to be tested on their target receptors. However, there is no method to effectively reduce that high number in a manageable amount, thus becoming, as a major challenge of rational drug design. This work aims to develop a heuristic function to perform a virtual screening with available ligands, whose intention is to select the most promising candidates. The function is developed based on the geometry of the substrate of the receiver, filtering only the binder compatible with the cavity, derived from a fully flexible model of the receiver. To test the effectiveness of the proposed function a case study with the enzyme of Mycobacterium tuberculosis, InhA, is evaluated. The results of this filter improved the virtual screening using molecular docking, avoiding the testing of ligands that do not fit the substrate of the receptor binding pocket.

Bancos de dados de ligantes de acesso público oferecem atualmente mais de 20 milhões ligantes para os usuários. Em contrapartida, a realização de testes in silico com esse elevado volume de dados é computacionalmente muito custoso, que vem demandar o desenvolvimento de novas soluções para a redução do número de ligantes a ser testado em seus receptores alvo. No entanto, ainda não há método para efetivamente reduzir esse número elevado em um valor gerenciável, constituindo-se assim, um grande desafio do Planejamento Racional de Fármacos. Este trabalho tem o objetivo de desenvolver uma função heurística para realizar uma triagem virtual com ligantes disponíveis, cuja intenção é selecionar os candidatos mais promissores. A função desenvolvida é baseada na geometria da cavidade do substrato do receptor, filtrando apenas os ligantes compatíveis com esta cavidade considerando as variações 3D do modelo totalmente flexível do receptor. Para testar a eficácia da função proposta foram feitas duas avaliações utilizando como estudo de caso a enzima do Mycobacterium tuberculosis, a InhA. Os resultados obtidos deste filtro melhoraram o processo de triagem virtual, descartando a realização dos testes de docagem molecular dos ligantes que não se encaixam na cavidade do substrato do receptor.