Déficits de memória induzidos pelo tratamento neonatal com ferro e pelo envelhecimento: estratégias de neuroproteção

Abstract

Excess of iron in the brain has been implicated in the pathogenesis of several human neurodegenerative diseases, for example Alzheimer’s and Parkinson’s diseases. It has been shown that the neonatal period is critical for the establishment of normal iron content in the adult brain and it is also known that aging alters the cerebral distribution of this metal. We have previously described that neonatal administration of iron severely impairs recognition memory in adult rats. In addition, we also described that old rats present recognition memory deficits. The aim of the present study was to determine if iron- and aging-induced recognition memory deficits could be reverted by three different pharmacological strategies. In Experiment I, male rats received vehicle (5% sorbitol in water) or iron (10. 0 mg/kg orally) at postnatal days 12 to 14. When they reached the age of 3 months both groups were divided in three experimental groups receiving 6 injections of saline or desferroxamine (DFO, an iron chelator agent) (30. 0 or 300. 0 mg/kg ip). The animals were submitted to a novel object recognition task (NOR) 24 h after the last injection. Iron-treated rats showed long-term recognition memory impairment. Iron-treated rats, that received DFO (300. 0 mg/Kg), showed long-term recognition memory indexes similar to those seen in vehicle group. In Experiment II, male Wistar rats (23 months old) received 6 injections of saline or DFO (300. 0 mg/kg ip). The animals were submitted to NOR 24 h after the last injection. DFO-treated rats showed normal recognition memory while the saline group showed long-term recognition memory deficits. It was also demonstrated that DFO reduced the oxidative damage to proteins in cortex and hippocampus. In Experiment III, rats were submitted to the same neonatal treatment with iron performed in Experiment I. When they reached adulthood both groups were divided in three experimental groups receiving vehicle (1% DMSO in saline solution) or SKF 38393 [a dopamine D1 receptor agonist] (5. 0 mg/kg ip) or GBR 12935 [a dopamine reuptake inhibitor] (5. 0 or 10. 0 mg/Kg ip) immediately after NOR training. Iron-treated rats that received SKF 38393 and GBR 12935 (10. 0 mg/Kg) showed normal recognition memory. In Experiment IV, rats were submitted to the same neonatal treatment with iron performed in Experiments I and III. When they reached adulthood both groups were divided in four experimental groups receiving vehicle or rolipram, a phosphodiestase inhibitor, (0. 01, 0. 03 or 0. 1 mg/kg ip) immediately after NOR training. Iron-treated rats, that received rolipram (0. 03 and 0. 1mg/Kg), showed normal recognition memory. In Experiment V, male rats (24 months old) received vehicle or rolipram (0. 1 mg/kg ip) immediately after NOR training. Rolipram-treated rats showed normal recognition memory while the vehicle group presented recognition memory deficits. Taken together, the results show that the iron chelation therapy and the cAMP pathway stimulation were able to revert the iron- and aging-induced recognition memory deficits.

O excesso de ferro no encéfalo tem sido relacionado com a patogênese de diversas doenças neurodegenerativas, por exemplo, as doenças de Alzheimer e de Parkinson. Tem sido demonstrado que o período neonatal é crítico para o estabelecimento do conteúdo normal de ferro no cérebro adulto e também se sabe que o envelhecimento altera a distribuição cerebral deste metal. Nós descrevemos anteriormente que a administração de ferro no período neonatal prejudica severamente a memória de reconhecimento em ratos adultos e que o envelhecimento também induz prejuízos significativos na memória de reconhecimento. O objetivo deste estudo foi determinar se os déficits de memória induzidos pelo tratamento neonatal com ferro e pelo envelhecimento poderiam ser revertidos através de três diferentes estratégias farmacológicas. No Experimento I, ratos machos receberam veículo (5% de sorbitol em água destilada) ou ferro (10,0 mg/kg via oral) do 12° ao 14° dia pós-natal. Ao ati ngirem a idade adulta, os grupos foram divididos em três outros grupos experimentais que receberam 6 injeções de salina ou desferroxamina (DFO, um quelante de ferro). Os animais foram submetidos à tarefa de reconhecimento do objeto novo (RON) 24 h após a última injeção. Os resultados indicaram que o tratamento com DFO na idade adulta foi capaz de reverter o prejuízo de memória de reconhecimento induzido pelo tratamento neonatal com ferro. No Experimento II, ratos machos (23 meses de idade) receberam 6 injeções de salina ou DFO (300,0 mg/Kg ip). Os animais foram submetidos ao RON 24 h após a última injeção. Os ratos tratados com DFO apresentaram índices de reconhecimento normais, enquanto que os ratos do grupo salina apresentaram déficits de memória de reconhecimento. Também foi demonstrado que o DFO reduziu os danos oxidativos a proteínas no córtex e no hipocampo desses animais. No Experimento III, os ratos foram submetidos ao mesmo tratamento neonatal com ferro realizado no Experimento I. Ao atingirem a idade adulta, os grupos foram divididos em 3 outros grupos experimentais que receberam veículo (1% de DMSO em salina) ou SKF 38393 [um agonista de receptores dopaminérgicos do tipo D1] (5,0 mg/Kg ip) ou GBR 12935 [um inibidor da recaptação de dopamina] (5,0 ou 10,0 mg/Kg ip) imediatamente após o treino do RON. Tanto a administração de SKF 38393 quanto de GBR 12935 foi capaz de reverter o prejuízo de memória induzido pelo tratamento neonatal com ferro. No Experimento IV, os ratos foram submetidos ao tratamento neonatal com ferro como descrito nos Experimentos I e III. Ao atingirem a idade adulta, os grupos foram divididos em quatro outros grupos experimentais que receberam veículo ou rolipram [um inibidor da fosfodiesterase] (0,01; 0,03 ou 0,1 mg/kg ip) imediatamente após o treino do RON. Os ratos tratados com ferro, que receberam rolipram (0,03 e 0,1 mg/Kg), apresentaram memória de reconhecimento normal. No Experimento V, ratos machos (24 meses de idade) receberam veículo ou rolipram (0,1 mg/kg ip) imediatamente após o treino do RON. O tratamento com rolipram reverteu o prejuízo de memória de reconhecimento induzido pelo envelhecimento. Os resultados, em conjunto, mostram que a terapia com quelante de ferro e o aumento dos níveis do AMPc foram capazes de reverter os déficits de memória de reconhecimento induzidos pelo tratamento neonatal com ferro e pelo envelhecimento.