| Abstract: | Parkinson's disease (PD) is a intriguing neurological disorder that affects the general population, attacking mainly in developing countries. This, it creates the need for discovery of therapeutic agents for the treatment of PD. Monoamine Oxidase (MAO) is an enzyme of major importance in neurochemistry, it catalyzes the oxidative deamination of biogenic amines, such as monoamine neurotransmitters and neuromodulators, as well as exogenous bioactive monoamines. On the basis of their substrate and inhibitor specificities, two isoforms of MAO have been described (A and B). Due to their role in the metabolism of catecholamines neurotransmitters, MAO-A and MAO-B have long been of pharmacological interest, and reversible and irreversible inhibitors of these isoforms are used clinically to treat neurological diseases including PD. Since the demonstration that I2-imidazoline sites are associated with mitochondrial membranes 15 years ago, several studies have provided evidence that these sites represent regions on MAOs. In line with this view, it has been demonstrated that imidazoline derivatives inhibit MAO activity. This effect has been attributed to a high affinity I2 binding site on MAO-B (I2B) and to a similar lower affinity site on MAO-A (I2A).Crystallographic studies have identified the field of imidazoline binding on monoamine oxidase B (MAO-B), which opens the possibility of molecular docking studies devoted to this binding site. Thus, this study aimed to identify new potential inhibitors of MAO-B. We are also interested in establishing a fast and reliable computational methodology for future molecular docking simulations focused on the imidazoline binding site of this enzyme. We used the program 'Molegro Virtual Docker' (MVD) in all simulations described here. All results indicated that the simplex algorithm evolution is able to successfully simulate the protein-ligand for MAO-B, and a function score (score MOLDOCK) implemented in the program MVD has a high correlation coefficient with the experimental activity.
A Doença de Parkinson (DP) é uma doença neurológica intrigante que afeta a população em geral, atacando principalmente nos países em desenvolvimento. Com isso, criase a necessidade da descoberta de agentes terapêuticos para o tratamento da DP. A monoamina oxidase (MAO) é uma enzima de grande importância na neuroquímica, pois catalisa a desaminação oxidativa de aminas biogênicas, como monoaminas neurotransmissoras e neuromoduladoras, assim como monoaminas bioativas exógenas. Com base na especificidade a substrato e inibidores, são descritas duas isoformas da MAO (A e B). Devido aos seus papéis no metabolismo das catecolaminas neurotransmissoras, MAO-A e MAO-B são consideradas farmacologicamente interessantes, e inibidores reversíveis e irreversíveis destas isoformas são usados clinicamente para tratar doenças neurológicas incluindo a DP. Nos últimos 15 anos, desde a demonstração que sítios I2 estão associados com frações da membrana mitocondrial, muitos estudos provem evidências de que estes sítios representam regiões da MAO. Além disso, alguns estudos têm demonstrado que derivados imidazolínicos são capazes de inibir a atividade da MAO. Este efeito tem sido atribuído a sítios I2 de alta afinidade na MAO-B (I2B) e a um sítio similar de baixa afinidade na MAO-A (I2A). Estudos cristalográficos identificaram o domínio da ligação imidazolínica sobre monoamina oxidase B (MAO-B), que abre a possibilidade de estudos de docking molecular voltadas para este sítio de ligação. Assim, este estudo teve como objetivo identificar novos potenciais inibidores da MAO-B. Também estamos interessados em estabelecer uma metodologia computacional rápida e confiável para futuras simulações de docking molecular focadas no sitio imidazolínico de ligação desta enzima. Foi utilizado o programa ‘Molegro Virtual Docker’ (MVD) em todas as simulações aqui descritas. Todos os resultados indicaram que o algoritmo simplex evolution é capaz de simular com sucesso as interações proteínaligante para MAO-B; e que uma função de escore (MOLDOCK score) implementada no programa MVD apresenta alto coeficiente de correlação com a atividade experimental. |
