Participação da via de sinalização NO/GMPc/PKG na memória de reconhecimento de objetos

Abstract

Evidências sugerem que a via de sinalização NO/GMPc/PKG tem papel chave no processamento da memória, entretanto a atuação desta cascata de sinalização no hipocampo durante a consolidação de memórias declarativas, tais como a de reconhecimento de objetos (RO), permanece desconhecida. Aqui será mostrado que a aquisição da memória associada ao treino na tarefa de reconhecimento de objetos aumenta a atividade da óxido nítrico sintase neuronal (NOSn) na região CA1 do hipocampo dorsal de ratos. Ainda mais, quando infundido nesta região do cérebro imediatamente, mas não 180 ou 360 min após o treino na tarefa de RO, o inibidor da NOSn, L-NN, prejudica a retenção da memória em questão, sem afetar a locomoção, o comportamento exploratório, nem o estado de ansiedade dos animais ou causar lesão ao hipocampo. O efeito amnésico do L-NN não se deve a indução de dependência de estado e é mimetizado pela infusão intra-hipocampal do inibidor da guanilil-ciclase solúvel (GCs), LY83583 ou do inibidor da proteína cinase G (PKG), KT5823.Ainda, a infusão pós-treino do análogo não-hidrolizável do GMPc, 8- Br-GMPc, reverte o efeito de L-NN e LY5823, mas não o de KT5823. A noradrenalina (NA) regula a ativação da via NO/GMPc/PKG em distintas preparações. Em concordância com este fato a amnésia induzida pela administração intra-hipocampal do antagonista -adrenérgico, timolol, imediatamente após o treino na tarefa de RO não é revertida pela co-infusão de 8-Br-GMPc e do doador de NO, SNAP. Quando administrada na região CA1 do hipocampo dorsal juntamente com LY-83583, KT-5823 ou L-NN, a NA reverte o efeito amnésico destes agentes. Nossos dados indicam que a ativação da cascata de sinalização NO/GMPc/PKG na região CA1 do hipocampo dorsal é fundamental para a normal consolidação da memória de reconhecimento de objetos e sugerem que os receptores ß-adrenérgicos desempenham um papel fundamental na regulação destes eventos.

Evidence suggests that the NO/cGMP/PKG pathway plays a key role in memory processing but the actual participation of this signaling cascade in the consolidation of declarative memory, such as object recognition (OR), remains unknown. Here we show that consolidation of long-term object recognition memory enhances the nitric oxide synthase neuronal activity (nNOS) in the CA1 region of the dorsal hippocampus of rats. Indeed, when infused immediately after but not 180 and 360 min after training in the OR task, the nNOS inhibitor, L-NN, hindered long-term memory retention without affecting locomotion, exploratory behavior, anxiety state or hippocampal functionality. The amnesic effect of L-NN was not due to statedependency and was equally produced by the hippocampal infusion of soluble guanylyl cyclase (sGC) inhibitor, LY83583, and by the protein kinase G (PKG) inhibitor, KT5823.Furthermore, post-training infusion of the non-hydrolysable analog of cGMP, 8Br-cGMP, reversed the L-NN and LY83583 effect but not that induced by KT5823. The noradrenaline (NA) regulate NO/sGC/PKG pathway activation in distinct preparations. In accordance with this fact, the amnesia induced by intrahippocampal administration of antagonist -adrenergic receptor, timolol, immediately after training in the OR task is not reversed by co-infusion of 8-Br-cGMP or of NO donator, SNAP. When administrated in the CA1 region of the dorsal hippocampus together with LY-83583, KT-5823 or L-NN, NA reversed the amnesic effect of these compounds. Our results indicate that the activation of NO/cGMP/PKG pathway in the CA1 region of the dorsal hippocampus is essential for consolidation of OR memory and suggests that the ß-adrenergic receptors, has a fundamental participation on regulation of these events.