A proteína de ligação do vírus sincicial respiratório inibe citocinas inflamatórias da resposta imune em um modelo de sepse induzido por lipopolissacarídeos

Abstract

Sepse é uma desordem inflamatória sistêmica e sua progressão para o choque séptico caracteriza um sério problema clínico, apresentando altas taxas de mortalidade. Apesar dos significativos avanços no tratamento intensivo, os mesmos não são capazes de reverter a resposta inflamatória sistêmica, assim como suas conseqüências. A sepse por bactérias gramnegativas é desencadeada pela exposição a um componente da membrana destas bactérias, conhecido como lipopolissacarídeo (LPS), o que leva a uma super produção de citocinas inflamatórias no hospedeiro, incluindo o fator de necrose tumoral (TNF-α), a interleucina-1 (IL-1) e a interleucina-6 (IL-6), por sua vez provindas de células do sistema imune, como os monócitos. Estudos recentes demonstraram que, de forma similar ao LPS, o vírus sincicial respiratório (RSV) – principal causa de infecção respiratória baixa em crianças e recém natos - utiliza o receptor toll-like 4 (TLR4) para sinalização celular. Estudos demonstraram que a glicoproteína de ligação do vírus sincicial respiratório (RSV G) age como imunomoduladora na produção de citocinas e quimiocinas por monócitos, inibindo a resposta inflamatória estimulada por LPS. Neste artigo, nós utilizamos monócitos monócitos murinos de diferentes camundongos knockout para demonstrar que RSV G pode inibir a produção de citocinas na resposta imune contra lipopolissacarídeos em um modelo de sepse. Demonstra-se também a modulação das citocinas IL-1β, IL-6, IL-10 e TNF-α por RSV G em monócitos estimulados por LPS. O artigo ainda considera de forma destacada o efeito de subunidades (peptídeos) de RSV G, bem como destaca perspectivas para o futuro uso clínico de glicoproteínas na modulação da resposta inflamatória mediada por LPS.

Sepsis is a systemic inflammatory disorder, and its progression to septic shock is a serious clinical problem associated with a high mortality rate. Despite significant advances in critical care, treatments do not reverse the systemic inflammatory response and its consequences. Gram-negative sepsis is initiated by exposure to a component of gram-negative bacterial membrane, lipopolysaccharide (LPS), and induces overproduction of host inflammatory cytokines, including tumor necrosis factor (TNF- α), interleukin-1 (IL-1) and interleukin-6 (IL-6) from immunocytes such as monocytes. Recent studies have shown that similar to LPS, the Respiratory syncytial virus - leading cause of severe lower respiratory tract infections in infants and young children – requires the toll-like receptor 4 (TLR4) for signaling. Studies have shown that the respiratory syncytial virus attachment glycoprotein (RSV G) modulates cytokine and chemokine production in monocytes, inhibiting the inflammatory response elicited by LPS stimulation. In this report, we use murine monocytes from different knockout mice to show that RSV G can inhibit the release of cytokines in the immune response against lipoplysaccharide induced sepsis. We demonstrate the modulation of IL-1β, IL-6, IL-10 and TNF-α by RSV G in monocytes LPS stimulated. Importantly, we also considered the effect of RSV G subunits (peptides) and future directions for the clinical use of the glycoprotein on LPS-mediated inflammation.