Pré-eclâmpsia: avaliação de aspectos fisiopatológicos e clínicos

Abstract

Pre-eclampsia is one of the leading cause of maternal mortality worldwide. Although some etiological factors such as poor placentation, endothelial dysfunction, excessive maternal inflammation, poor angiogenesis, and placental hypoxia have been proposed, the etiology of pre-eclampsia has not been fully understood. An immune maladaptation theory suggests that pre-eclampsia might be envolved in an inappropriate regulation of normally Th2-deviated maternal immune response, leading to a shift toward harmful Th1 immunity, delivering a large amount of cytokines and growth factor molecues throw maternal circulation. The presence of these mediators seems to play a role in the pathophysiology of pre-eclampsia, resulting in the clinical signs of the disease: hypertension and proteinúria. Thus, this study pretended to analize different pathways during gestation in order to try to elucidate a biomarcar for the disease. We hypothesize that moleculas related to inflammatory system would be up-regulated in maternal plasma and placenta from women with pre-eclampisa and down regulated in fetal plasma. The study was performed at Hospital São Lucas of PUCRS, Brazil, where we made “Mediating molecules and pre-eclampsia”, and at St Thomas‟ Hospital, London, UK, where “Lipoproteins and pre-eclampsia” and “Caveola proteins and pre-eclampsia” projects were developed. At HSL/PUCRS, maternal/fetal plasma and placenta samples were collected from 117 pre-eclampsia and normal pregnant women in third trimester pregnancy, after informed written consent. The cytokines (Endocan-1, PlGF, IL-6, TNFα, MCP-1, NGF, LIGHT, Leptina) were measured by multiplex detecting assay. In London, a study with 51 pregnant women was conducted analising placenta expression of the following molecules: lipoproteins pathway (LRP-1, LDL-R, SRB1, ABCA1, MTTP and PDIA2) and protein caveolae complex (Caveolin-1-3, cavins 1-4, eNOS and iNOS) which were performed by PCR-RT e immunohistochemistry. Briefly we found high levels of Endocan-1 and TNFα in pre-eclamptic maternal plasma, low levels of IL-6 in fetal plasma in cytokines assay. Also a correlation between LRP-1 gene and small for gestational age infants in lipoproteins receptor assay was found. Finally, a reduction expression of Caveolin-1 found in pre-eclampstic placenta seems to result in a compensatory chronic activation of eNOS to attenuate vasoconstriction seen in pre-eclampsia. In conclusion, our results showed new data in relation to pre-eclampsia, which might be helpful for the understanding of its pathofisiology.

A pré-eclâmpsia é uma das principais causas de mortalidade materna no mundo. Embora alguns fatores etiológicos, tais como má placentação, disfunção endotelial, inflamação materna exacerbada, angiogênese deficiente e hipoxia placentária têm sido propostos, a etiologia da pré-eclâmpsia ainda não foi completamente compreendida. A teoria da má adaptação imune sugere que a pré-eclâmpsia pode estar envolvida com um desbalanço Th1/Th2 prejudicial à gestação, com liberação de citocinas e fatores de crescimento na circulação materna. A presença desses mediadores parece desempenhar um papel na fisiopatologia da pré-eclâmpsia, resultando nos sinais clínicos da doença: a hipertensão e a proteinúria. Assim, este estudo pretendeu analisar diferentes vias metabólicas durante a gestação, a fim de tentar elucidar um biomarcar para a doença. Nossa hipótese é a de que moléculas relacionadas ao sistema inflamatório estariam aumentadas no plasma materno e na placenta de mulheres com pré-eclampsia e diminuídas no plasma fetal. O estudo foi realizado no Hospital São Lucas da PUCRS, Brasil, onde fizemos a coleta das amostras para o projeto “Moléculas mediadoras e a pré-eclâmpsia”, e no St Thomas’ Hospital, em Londres, Reino Unido, onde os projetos “Lipoproteínas e a pré-eclampsia” e “Proteínas das cavéolas e a pré-eclâmpsia” foram desenvolvidos. No HSL/PUCRS, amostras de plasma materno-fetal e placenta foram coletadas de 117 gestantes com e sem pré-eclâmpsia no terceiro trimestre da gestação. As moléculas (Endocan-1, PIGF, IL-6, TNFα, MCP-1, NGF, LIGHT e Leptina) foram dosadas por ensaio de detecção multiplex. Em Londres, um estudo com 51 gestantes foi realizado analisando expressão placentária das seguintes moléculas: receptores e mediadores de lipoproteínas (LRP-1, LDL-R, SRB1, ABCA1, MTTP e PDIA2) e proteínas do complexo das cavéolas (Caviolina-1-3, Cavins 1-4, eNOS e iNOS ), que foram analisadas por PCR-TR e imuno-histoquímica. Resumidamente, encontramos altos níveis de Endocan-1 e TNFα no plasma materno, baixos níveis de IL-6 no plasma fetal de pacientes com pré-eclampsia, no ensaio de citocinas. Ainda, foi encontrada uma correlação entre o gene LRP-1 e recém-nascidos pequenos para a idade gestacional, no grupo com pré-eclâmpsia, no ensaio de receptor de lipoproteínas. E, por fim, uma redução da expressão de Caveolina-1 na placenta pré-eclâmptica foi observada e parece ter resultado numa ativação compensatória crônica da eNOS para tentar atenuar a vasoconstrição observada na pré-eclampsia. Concluindo, nossos resultados mostraram novos dados em relação à pré-eclâmpsia, que podem ser úteis para o entendimento de sua fisiopatologia.