Avaliação do papel do sistema purinérgico e dopaminérgico no efeito antidepressivo promovido por MK-801 em peixe-zebra (Danio rerio)

Abstract

Depression is a serious and recurrent disease characterized by anhedonia, loss of interest in daily activities, appetite, and sleep disturbances, reduced concentration and psychomotor agitation. Antidepressant drugs currently used have a very slow onset of action, with that comes the need for fast-acting treatments. Therefore, there is a growing interest in NMDA antagonists as a target for the development of new antidepressant drugs. Considering that the purinergic and dopaminergic systems are involved in anxiety, depression, and sleep, we characterize the role of these signaling pathways on antidepressant effects induced by MK-801 in zebrafish. The animals treated with MK-801 at 5, 10, 15, and 20 µM during 15, 30, and 60 minutes showed higher permanence in the top area of the tank, in comparison with the control group, indicating an antidepressant effect induced by this drug. The animals treated with MK-801 remained within 2 hours in the top of the tank when treated with 5 µM MK-801 and 4 hours when treated with 20 µM MK-801, returning to basal levels 24 hours after exposure.The repeated treatment did not induce cumulative effects, since animals treated daily for seven days showed the same pattern of behavioral response observed from the first day until the 7th day. In order to investigate the action of agonists and antagonists of A1 and A2A receptors and the influence of modulation on adenosine levels in antidepressant effects induced by MK-801, animals were pretreated with Caffeine, DPCPX, CPA, ZM 241385, CGS 21680, AMPCP, EHNA, dipyridamole, and NBTI before the exposure to MK-801 for 30 minutes. The nonselective adenosine receptor antagonist Caffeine (50 mg/kg) and the selective A1 adenosine receptor antagonist DPCPX (15 mg/kg) blocked the behavioral changes induced by MK-801. Dipyridamole (10 mg/kg), a selective inhibitor of nucleoside transport (NT), exacerbates the behavioral changes induced by MK-801. Dopamine receptor antagonists (sulpiride and SCH23390) did not induce changes on the behavioral alterations induced by MK-801. Our results have shown that the antidepressant effects induced by MK-801 in zebrafish are mediated by the activation by A1 adenosine receptor.

A depressão é uma doença grave, recorrente, caracterizada por anedonia, perda de interesse em atividades diárias, distúrbios do apetite e do sono, concentração reduzida e agitação psicomotora. Os fármacos antidepressivos utilizados atualmente têm um início de ação muito lento, com isso, surge a necessidade de tratamentos de ação rápida. Portanto, há um interesse crescente em antagonistas de receptores NMDA como um alvo para o desenvolvimento de novos fármacos antidepressivos. Considerando-se que os sistemas purinérgicos e dopaminérgicos estão envolvidos na ansiedade, sono e depressão, caracterizamos o papel destas vias de sinalização sobre os efeitos antidepressivos induzidos por MK-801, um antagonista NMDA, em peixe-zebra. Os animais tratados com MK-801 em doses de 5, 10, 15 e 20 µM durante 15, 30 e 60 minutos apresentaram maior permanência na área superior do aquário, em comparação com o grupo controle, indicando um efeito antidepressivo induzido por este composto.Os animais tratados com MK-801 permaneceram até 2 horas na parte superior do aquário quando tratados com 5 µM de MK-801 e 4 horas quando tratados com 20 µM MK-801, retornando aos parâmetros basais após 24 horas de exposição. O tratamento repetido não induziu efeitos cumulativos, uma vez que os animais tratados diariamente durante sete dias apresentaram o mesmo padrão de resposta comportamental observada desde o primeiro até o dia 7º dia. Com o objetivo de investigar a ação dos agonistas e antagonistas dos receptores A1 e A2A e a influência da modulação dos níveis de adenosina nos efeitos antidepressivos induzidos por MK-801, os animais foram pré-tradados com cafeína, DPCPX, CPA, ZM 241385, CGS 21680, AMPCP, EHNA, Dipiridamol e NBTI por 30 minutos antes da exposição ao MK-801. O antagonista não seletivo de receptores de adenosina cafeína (50 mg/kg) e o antagonista seletivo do receptor A1 DPCPX (15 mg/kg) bloquearam as alterações comportamentais induzido pelo MK-801.O Dipiridamol (10 mg/kg), um inibidor não seletivo do transportador de nucleosídeo (NT), exacerbou as alterações comportamentais induzidos pelo MK-801. Os antagonistas dos receptores de dopamina (sulpirida e SCH23390) não apresentaram modificações nas alterações comportamentais induzidas por MK-801. Os nossos resultados sugerem que o efeito antidepressivo induzido por MK-801 em peixe-zebra é mediado principalmente pela ativação do receptor de adenosina A1.