Ranking ligands in structure-based virtual screening using siamese neural networks

Abstract

Triagem virtual de bancos de dados de ligantes é amplamente utilizada nos estágios iniciais do processo de descoberta de fármacos. Abordagens computacionais ’docam’ uma pequena molécula dentro do sítio ativo de um estrutura biológica alvo e avaliam a afinidade das interações entre a molécula e a estrutura. Todavia, os custos envolvidos ao aplicar algoritmos de docagem molecular em grandes bancos de ligantes são proibitivos, dado a quantidade de recursos computacionais necessários para essa execução. Nesse contexto, estratégias de aprendizagem de máquina podem ser aplicadas para ranquear ligantes baseadas na afinidade com determinada estrutura biológica e, dessa forma, reduzir o número de compostos químicos a serem testados. Nesse trabalho, propomos um modelo para ranquear ligantes baseados na arquitetura de redes neurais siamesas. Esse modelo calcula a compatibilidade entre receptor e ligante usando grades de propriedades bioquímicas. Nós também mostramos que esse modelo pode aprender a identificar interações moleculares importantes entre ligante e receptor. A compatibilidade é calculada baseada em relação à conformação do ligante, independente de sua posição e orientação em relação ao receptor. O modelo proposto foi treinado usando ligantes ativos previamente conhecidos e moléculas chamarizes (decoys) em um modelo de receptor totalmente flexível (Fully Flexible Receptor - FFR) do complexo InhA-NADH da Mycobacterium tuberculosis, encontrando ótimos resultados.

Structure-based virtual screening (SBVS) on compounds databases has been widely applied in early stage of the drug discovery on drug target with known 3D structure. In SBVS, computational approaches usually ’dock’ small molecules into binding site of drug target and ’score’ their binding affinity. However, the costs involved in applying docking algorithms into huge compounds databases are prohibitive, due to the computational resources required by this operation. In this context, different types of machine learning strategies can be applied to rank ligands, based on binding affinity, and to reduce the number of compounds to be tested. In this work, we propose a deep learning energy-based model using siamese neural networks to rank ligands. This model takes as inputs grids of biochemical properties of ligands and receptors and calculates their compatibility. We show that the model can learn to identify important biochemical interactions between ligands and receptors. Besides, we demonstrate that the compatibility score is computed based only on conformation of small molecule, independent of its position and orientation in relation to the receptor. The proposed model was trained using known ligands and decoys in a Fully Flexible Receptor model of InhA-NADH complex (PDB ID: 1ENY), having achieved outstanding results.