| Resumen: | O câncer de mama é uma doença altamente prevalente entre mulheres nos cinco
continentes, sendo uma das principais causas de morte associadas ao câncer. Esse
tumor é classificado em três subtipos principais: câncer de mama estrogênio positivo
(ER+), câncer de mama HER2 positivo (HER2+) e, câncer de mama triplo negativo
(TNBC). A necessidade da identificação do subtipo tumoral é de extrema
importância para escolha do tratamento. Atualmente, o subtipo triplo negativo é o
que gera maiores desafios clínicos, pois o tratamento ainda é pouco específico, não
sendo eficiente em muitos casos. O reposicionamento de drogas baseia-se na
determinação de indicações diferentes daquelas para as quais os fármacos foram
previamente aprovados. Representa um método fácil e rápido para a identificação de
novos tratamentos, se comparado com o desenvolvimento tradicional de novos
fármacos. O objetivo deste estudo foi avaliar os efeitos da aspirina e da metformina,
dois medicamentos já aprovados internacionalmente, isolados ou em combinação,
em linhagens de câncer de mama de três diferentes subtipos. As linhagens celulares
utilizadas foram MCF-7 (ER+), MDA-MB-231 (triplo negativa) e SK-BR-3 (HER2+),
as quais foram submetidas ao tratamento com metformina e/ou aspirina (0.01 mM -
10 mM). Após o tratamento, foram realizados ensaios funcionais in vitro. Além disso,
análises in silico foram empregadas para identificar a interação entre o receptor de
estrogênio (ER) e os fármacos. Na linhagem MCF-7, a metformina induziu alterações
morfológicas, redução da viabilidade e da migração celular. Foi observado um efeito
sinergístico entre a combinação de metformina e aspirina na linhagem MDA-MB-231,
em relação à viabilidade celular e à capacidade de formação colônias. Entretanto, na
linhagem SK-BR-3, não foram obtidos efeitos significativos. Acredita-se que os
efeitos da metformina e da aspirina podem estar relacionados à indução da
expressão de COX-2, independente da produção de lipoxinas. Dados in silico
demonstraram que a aspirina e a metformina possuem a capacidade de se ligar,
com a mesma energia, ao ERa. O presente estudo traz novas evidências sobre os
mecanismos de ação da aspirina e da metformina em células de câncer de mama,
com efeitos antitumorais predominantes nos subtipos ER+ e triplo negativo
Background Breast cancer is highly prevalent among women worldwide. It is classified
into three main subtypes: the estrogen receptor positive (ER+), the human epidermal
growth factor receptor 2 positive (HER2+), and the triple negative breast cancer
(TNBC). This latter type is the most prevalent in clinics. Each type requires a specific
treatment, being TNBC an actual challenge for treating. Drug repurposing is an easy
and cheaper methodology to identify new therapies for cancer treatment. This study
evaluated the effects of aspirin and metformin, isolated or in combination, in breast
cancer cells of different subtypes. Methods The breast cancer cell lines MCF-7, MDAMB-
231, and SK-BR-3 were treated with aspirin and/or metformin (0.01 mM - 10 mM);
functional in vitro assays were performed. The interactions with the estrogen receptors
(ER) were evaluated in silico. Results Metformin altered the morphology, and reduced
the viability and migration of the ER+ cell line MCF-7. A synergistic effect for the
combination of metformin and aspirin was observed in the TNBC cell subtype MDAMB-
231, according to the evaluation of viability and colony formation. No significant
effects were observed for either drugs in the HER2+ cell subtype SK-BR-3. The
effects of metformin and aspirin partly rely on cyclooxigenase-2 (COX-2) upregulation,
without any alteration of lipoxin production. In silico, metformin and aspirin bound the
ERa receptor with the same energy. Conclusion We provide novel evidence on the
mechanisms of action of aspirin and metformin in breast cancer cells, showing
favorable outcomes for these drugs in the ER+ and TNBC subtypes |
