Aspectos da fisiopatologia da pré-eclâmpsia: efeito da N-iminoetil-L-ornitina nas alterações hemodinâmicas renais durante a gestação e o papel da interleucina 6 na hipertensão produzida por redução na perfusão uterina em ratas prenhes

Abstract

The present thesis evaluates different aspects of the physiopathology of preeclampsia in two studies. The role of endothelial nitric oxide sinthase (eNOS) in renal and systemic hemodynamic changes during pregnancy was the aim of the first experiment. To achieve this goal, N-iminoethyl-L-ornithine (L-NIO), the most potent eNOS inhibitor, was used. Acute L-NIO infusion in pregnant rats decreased glomerular filtration rate (GFR) and renal plasma flow (RPF), as well as increased renal vascular resistance (RVR). In contrast, L-NIO did not induce significant hemodynamic effects in virgin rats. These findings suggest that eNOS may play a role in mediating renal hemodynamic changes during normal pregnancy. A possible mechanism of PE is related to excessive intravascular inflammatory response. Chronic reductions in uterine perfusion pressure (RUPP) in pregnant rats are associated with increased arterial pressure (AP) and proteinuria. The purpose of the second study was to determine the role of interleukin-6 (IL-6) in mediating the increase in AP in response to RUPP in pregnant rats. Increased AP in pregnant RUPP rat was associated with increased IL-6 serum levels. Furthermore, chronic elevation in IL-6 serum level in pregnant rats, reaching levels similar to those observed in RUPP rats, was related to significant increment in AP and RVR as well as reduction in RPF and GFR compared to controls. Interleukin-6 increased plasma renin activity but did not change endothelin levels in pregnant rats treated with IL-6. Interleukin-6 had no effect on AP or renal hemodynamics in virgin rats. These data indicate that plasma IL-6 is elevated in response to chronic reductions in uterine perfusion in pregnant rats and that a comparable elevation in plasma IL-6 increases AP and reduces renal function in pregnant rats.

O presente trabalho aborda aspectos da fisiopatologia da pré-eclâmpsia (PE) em dois estudos. A avaliação da participação da isoforma endotelial da óxido nítrico sintase (eNOS) no processo de adaptação hemodinâmica renal e sistêmica observadas na gestação foi o objetivo do primeiro estudo. Para isso, foi utilizado o inibidor mais potente da eNOS, N-iminoetil-L-ornitina: L-NIO. A administração aguda de L-NIO em ratas prenhes diminuiu a taxa de filtração glomerular (TFG) e o fluxo plasmático renal (FPR), bem como aumentou a resistência vascular renal (RVR). Em contraste, L-NIO não apresentou efeitos hemodinâmicos significativos em ratas virgens. Esses achados sugerem que a eNOS possa ter um papel importante como mediador das alterações hemodinâmicas renais ocorridas durante a gestação. Um dos possíveis mecanismos ligados à gênese da PE ocorre devido à resposta inflamatória intravascular excessiva. O modelo de redução da pressão de perfusão uterina (RUPP) em ratas prenhes está associado ao aumento dos níveis de pressão arterial e proteinúria. O objetivo do segundo estudo foi investigar a participação da interleucina-6 (IL-6) no aumento da pressão arterial (PA) no modelo RUPP. A elevação na pressão arterial em ratas do modelo RUPP está associada ao aumento dos níveis de IL-6. A elevação dos níveis de IL-6 em ratas prenhes, atingindo níveis comparáveis àqueles encontrados em ratas do modelo RUPP, resultou em aumento significativo da PA e da RVR, além de redução do FPR renal e da TFG em relação ao grupo controle. A IL-6 induziu aumento na atividade plasmática da renina, mas não alterou significativamente os níveis de endotelina nas ratas tratadas com IL-6. A IL-6 não induziu efeitos significativos sobre os parâmetros hemodinâmicos renais em ratas virgens. Esses resultados indicam que os níveis de IL-6 estão aumentados no modelo RUPP e que o aumento dos níveis de IL-6 está associado à elevação da PA e diminuição dos parâmetros hemodinâmicos renais em ratas prenhes.