Efeito modulatório de fatores de virulência de Porphyromonas gingivalis sobre os receptores B1 para as cininas na pata de rato

Abstract

It has been demonstrated that kinin B1 receptors are highly upregulated under several stressful stimuli, such as infection. In spite of that, there is no evidence indicating whether Porphyromonas gingivalis LPS (Pg-LPS), a preferential TLR2 activator, might lead to B1 receptor upregulation. In this study, we demonstrate that Pg-LPS injection into the rat paw resulted in a marked functional upregulation of B1 receptors (as measured by an increase of B1 receptor-induced edema formation), which was preceded by a rapid raise in B1 receptor mRNA expression. The local administration of Pg-LPS also resulted in a prominent production of the proinflammatory cytokine TNF-G, followed by an increase of neutrophil influx; both events were observed at time periods prior to B1 receptor induction. The functional and molecular Pg-LPS-elicited B1 receptor upregulation was significantly reduced by the glucocorticoid dexamethasone, and to a lesser extent by the chimeric anti-TNFa antibody infliximab. Of high relevance, we show for the first time that a single administration of the pro-resolution lipid mediator Resolvin E1 was able to markedly down-regulate Pg-LPS-driven B1 receptor expression, probably by inhibiting TNFG production and neutrophil migration to the inflammatory set. Collectively, the present findings clearly suggest that TLR2 activation by Pg-LPS is able to induce the upregulation of B1 receptors, through mechanisms involving TNFa release and neutrophil influx, which are largely sensitive to Resolvin E1. It is tempting to suggest that kinin B1 receptors might well represent a pivotal pathway for the inflammatory responses evoked by P. gingivalis and its virulence factors.

O receptor B₁ para as cininas está normalmente ausente durante condições fisiológicas podendo ser rapidamente induzido em resposta a diversos estímulos, como os processos infecciosos. Apesar disso, não existem estudos indicando como o LPS de Porphyromonas gingivalis (Pg-LPS), um ativador preferencial de TLR2, pode induzir a expressão do receptor B₁. No presente trabalho, foi demonstrado que a injeção do Pg-LPS na pata de rato resulta na indução funcional tempo-dependente dos receptores B₁ (determinada pelo aumento marcante na resposta edematogênica), que foi precedida pelo rápido aumento na expressão do seu RNAm. A administração local de Pg-LPS produziu um aumento marcante na produção da citocina pró-inflamatória TNF-G e do influxo de neutrófilos. Ambos os eventos foram observados anteriormente à indução dos receptores B₁. A indução funcional e molecular do receptor B₁ pelo Pg-LPS foi reduzida significantemente pelo glicocorticóide dexametasona e pelo anticorpo monoclonal anti- TNF-G infliximab. De grande relevância, foi demonstrado pela primeira vez, que uma única administração de Resolvina E1, um mediador lipídico pró-resolução da inflamação, foi capaz de produzir uma redução marcante na expressão dos receptores B₁ mediada pelo Pg-LPS, provavelmente inibindo produção de TNF-G e a migração de neutrófilos para o sítio inflamatório. Analisados em conjunto, os dados obtidos permitem inferir que a ativação do TLR2 pelo Pg-LPS é capaz de induzir a expressão dos receptores B₁, através de mecanismos relacionados à produção de TNF-G e ao influxo de neutrófilos, que são sensíveis a Resolvina E1. Assim, é possível sugerir que os receptores B₁ representam uma via importante nas respostas inflamatórias desencadeadas pela P. gingivalis e seus fatores de virulência.