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Tipo: masterThesis
Título: A enzima 2-trans-enoil-ACP (CoA) redutase de mycobacterium tuberculosis: estudos de ligação e inibição por um complexo inorgânico derivado da isoniazida
Autor(es): Vasconcelos, Igor Bordin
Orientador: Basso, Luiz Augusto
Editora: Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul
Programa: Programa de Pós-Graduação em Biologia Celular e Molecular
Data de Publicação: 2007
Palavras-chave: MEDICINA
BIOLOGIA CELULAR
BIOLOGIA MOLECULAR
ENZIMAS
TUBERCULOSE
Resumo: Tuberculosis (TB) remains the leading cause of mortality due to a single bacterial pathogen, Mycobacterium tuberculosis. The reemergence of tuberculosis as a potential public health threat, the high susceptibility of human immunodeficiency virus-infected persons to the disease, the proliferation of multi-drug-resistant strains (MDR-TB) and, more recently, of extensively drug resistant isolates (XDR-TB) have created a need for the development of new antimycobacterial agents. There is an ongoing need for innovation in proposing new structural scaffolds for chemotherapeutic agent development to control TB. Mycolic acids, the hallmark of mycobacteria, are high-molecular-weight α-alkyl, β-hidroxy fatty acids, which appear mostly as bound esters in the mycobacterial envelope. Isoniazid (INH) is the most prescribed chemotherapeutic agent for active TB and prophylaxis and requires activation by the catalase-peroxidase activity of KatG. The product of the M. tuberculosis inhA structural gene (InhA) has been shown to be the primary target for INH. InhA was identified as an NADH-dependent enoyl-ACP reductase specific for long chain enoyl thioesters. InhA is a member of the mycobacterial Type II fatty acid biosynthesis system, which elongates acyl fatty acid precursors of mycolic acids. The main focus of our contribution is on data describing the mode of action of an inorganic complex, pentacyano (isoniazid) ferrateII that requires no KatG-activation and is an in vitro slow-onset inhibitor of WT and INH-resistant M. tuberculosis enoyl reductases. This inorganic complex represents a new class of lead compounds to the development of anti-tubercular agents aiming the inhibition of a validated target. We also describe the recent developments in the search for inorganic complexes with anti-tubercular activity.
A tuberculose (TB) continua sendo a principal causa de mortalidade devido a um único patógeno bacteriano, Mycobacterium tuberculosis. A reemergência da tuberculose como uma ameaça potencial à saúde pública, a alta suscetibilidade de pessoas infectadas com o vírus da imunodeficiência humana à doença, a proliferação de cepas resistentes a múltiplas drogas (MDR-TB) e, mais recentemente, de cepas extensivamente resistentes às drogas (XDR-TB) criaram a necessidade do desenvolvimento de novos agentes antimicobacterianos. Existe uma necessidade contínua de inovação em propor novas estruturas para o desenvolvimento de agentes quimioterápicos para o controle da TB. Os ácidos micólicos, característicos de micobactérias, são ácidos graxos α-alquil, β-hidróxi de alto peso molecular que aparecem, principalmente, como ésteres ligados ao envelope micobacteriano. A isoniazida (INH) é o agente quimioterápico mais prescrito para a TB ativa e para a profilaxia e necessita de ativação pela atividade de catalase-peroxidase da KatG. O produto do gene estrutural M. tuberculosis inhA (InhA) demonstrou ser o alvo primário da INH. A InhA foi identificada como uma enoil-ACP redutase dependente de NADH, possuindo especificidade por enoil tioésteres de cadeia longa. InhA é um membro do sistema de biossíntese de ácidos graxos micobacterianos do tipo II que elonga ácidos graxos acilados, precursores dos ácidos micólicos. O foco principal de nossa contribuição são dados descrevendo o modo de ação de um complexo inorgânico, pentaciano (isoniazida) ferrato II que não necessita de ativação pela KatG. Ademais é um inibidor do tipo ligação lenta da enoil redutase WT e resistente à INH de M. tuberculosis. Este complexo inorgânico representa uma nova classe de compostos líderes para o desenvolvimento de agentes antituberculose objetivando a inibição de um alvo validado.Nós também descrevemos os avanços recentes na busca por complexos inorgânicos com atividade antituberculose.
URI: http://hdl.handle.net/10923/1307
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