Modulação da memória de medo sob diferentes aspectos: um estudo dinâmico envolvendo a neurotrasmissão serotoninérgica, as enzimas anidrases carbônicas e o estresse do tipo social

Abstract

O medo condicionado é uma importante forma de aprendizagem e de memória, sendo essencial para a adaptação, manutenção e sobrevivência das espécies animais. Diferentes substratos neurais e áreas cerebrais são requeridos nos processos de consolidação, reconsolidação e extinção da memória de medo. O presente estudo teve como objetivos verificar (i) a participação dos receptores serotoninérgicos 5-HT5A, 5-HT6 e 5-HT7 sobre os processos de estabilização da memória de medo condicionado ao contexto (MCC), (ii) o envolvimento das enzimas anidrases carbônicas (AC) sobre a extinção da memória de MCC e (iii) os efeitos do estresse de instabilidade social sobre a consolidação da memória de MCC. Para isso, ratos Wistar machos foram submetidos a tarefa de MCC. Verificou-se que, na região CA1 do hipocampo dorsal, o bloqueio do receptor 5-HT5A e a ativação do receptor 5-HT6 não interferem na consolidação, porém prejudicam a reconsolidação da memória de MCC. Observou-se ainda que o bloqueio do receptor 5-HT6, da região CA1, prejudica a consolidação, mas não interfere na reconsolidação da memória de MCC. Interessantemente, observou-se que o bloqueio do receptor 5-HT7, da região CA1, modula a consolidação e a reconsolidação da memória de MCC, facilitando ambos os processos. Verificou-se também que a inibição das anidrases carbônicas não prejudica a aquisição, mas sim a consolidação da memória de extinção de MCC. Esse prejuízo ocorreu através de um mecanismo central de ação, no qual as regiões CA1 do hipocampo, amígdala basolateral e córtex pré-frontal ventromedial (vmPFC) estão envolvidas. Os animais que demonstraram um prejuízo na consolidação da memória de extinção de MCC após a inibição das AC no vmPFC, apresentaram um aumento na expressão de c-Fos nessa região. Para finalizar, observou-se que o estresse de instabilidade social na adolescência prejudica a consolidação da memória de MCC, efeito este que persiste na idade adulta. Uma dieta rica em Vitamina A e ômega-3 foi capaz de prevenir esse prejuízo em ambas as fases da vida. Os animais estressados com a dieta controle apresentaram uma redução na expressão do BDNF hipocampal na adolescência e na idade adulta, a qual também foi prevenida em ambos os períodos pelo consumo da dieta enriquecida. Os resultados obtidos neste trabalho possibilitam ampliar a compreensão dos mecanismos moleculares subjacentes aos processos de consolidação, reconsolidação e extinção da memória de MCC, servindo como base para pesquisas futuras que buscam o tratamento de condições clínicas nas quais o processamento da memória de medo está alterado.

Conditioned fear is an important form of learning and memory, being essential for the adaptation, maintenance and survival of animal species. Different neural substrates and brain areas are required in the consolidation, reconsolidation and extinction processes of fear memory. The aim of the present study was to verify (i) the role of 5-HT5A, 5-HT6 and 5-HT7 serotonin receptors on the stabilization processes of contextual fear conditioning (CFC) memory, (ii) the involvement of the carbonic anhydrases enzymes (CAs) on the extinction of CFC memory and (iii) the effects of social instability stress on the consolidation of CFC memory. For this, male Wistar rats were submitted to CFC task. It has been found that, in the CA1 region of the dorsal hippocampus, 5-HT5A receptor blockade and 5-HT6 receptor activation do not interfere on the consolidation, but impairs the reconsolidation of CFC memory. It was further observed that 5-HT6 receptor blockade of the CA1 region impairs the consolidation, but does not interfere on the reconsolidation of CFC memory. Interestingly, blockade of the 5-HT7 receptor of the CA1 region modulates the consolidation and reconsolidation of the CFC memory, facilitating both processes. It has also been found that the inhibition of CAs does not impair the acquisition, but rather the consolidation of the CFC extinction memory. This damage occurred through a central mechanism of action in which the CA1 regions of the hippocampus, basolateral amygdala and ventromedial prefrontal cortex (vmPFC) are involved. Animals that demonstrated impairment in the consolidation of CFC extinction memory after inhibition of CAs in vmPFC, showed an increase in c-Fos expression in this region. Finally, it was observed that social instability stress in adolescence impairs the consolidation of CFC memory, an effect that persists in adulthood. A diet rich in Vitamin A and omega 3 was able to prevent this effect at both stages of life. Animals stressed with the control diet had a reduction in the expression of hippocampal BDNF in adolescence and adulthood, which was also prevented in both periods by consumption of the enriched diet. The results obtained in this work make it possible to broaden the understanding of the molecular mechanisms underlying the processes of consolidation, reconsolidation and extinction of MCC memory, serving as a basis for future researches that seek the treatment of clinical conditions in which fear memory processing is altered.