Planejamento, síntese e avaliação da atividade anti-SARS-CoV-2 e antitubercular de 4-amino-N-(4-benziloxibenzil)quinolinas

Abstract

A COVID-19 e a tuberculose são doenças infectocontagiosa causada por SARS-CoV-2 e Mycobacterium tuberculosis, respectivamente. No ano de 2020, estas doenças respiratórias foram as maiores causadoras de óbitos por um único agente etiológico no mundo. Vale salientar, o surgimento de cepas mutantes mais transmissivas do vírus e a falta de um tratamento com medicamentos recomendados que evidenciam a necessidade urgente de novas alternativas terapêuticas. Neste trabalho, uma série de 27 4-amino-N-(4-benziloxibenzil)quinolinas inéditas foram sintetizadas com rendimento de 26-48% com o objetivo de avaliar a capacidade de inibição do vírus SARS-CoV-2 e da cepa H37Rv de Mycobacterium tuberculosis. Para SARS-CoV-2 foi não constatada atividade inibitória contra o vírus, entretanto para TB foram obtidos compostos com valores de concentração inibitória mínima (MIC) na faixa de 26,8-2,7 μM. Os resultados de MIC mostraram que o volume molecular do grupo halogenado na posição 6 do anel quinolínico e ligação de halogênio na porção benziloxibenzila, representam dois grupos farmacofóricos determinantes para a atividade antimicobacteriana. Os compostos líderes, 9n e 9o, MIC = 2,7 e 2,8 μM respectivamente, contra o M. tuberculosis H37Rv foram selecionados para estudos de viabilidade em células Vero e HepG2, e apresentaram seletividade ao bacilo. Desta forma, os resultados indicam que esta classe de compostos pode apresentar candidatos como alternativa terapêutica para o tratamento da tuberculose. .

COVID-19 and tuberculosis are infectious diseases caused by SARS-CoV-2 and Mycobacterium tuberculosis respectively. In the year 2020, these respiratory diseases were the biggest cause of deaths by a single etiological agent in the world. The emergence of more transmissive mutant strains of the virus and the lack of a treatment with recommended drugs highlight the urgent need for new therapeutic alternatives for these diseases. Due to the emergence of resistance of the tuberculosis strains, the development of antitubercular compounds is necessary. In this work, the novel series of 27 4-amino-N-(4-benzyloxybenzyl)-quinolines was synthesized with 26-48%yields. () For SARS-CoV-2, no inhibitory activity was observed against the virus, however, for TB, compounds with minimum inhibitory concentration (MIC) values in the range of 26.8-2.7 μM were obtained. The MIC results showed that the molecular volume of the halogenated group at the 6-position of the quinoline ring and the halogen attached at benzyloxybenzyl moiety represent two pharmacophoric groups. The lead compounds, 9n and 9o, MIC = 2.7 and 2.8 μM respectively, against M. tuberculosis H37Rv were selected for viability studies in Vero and HepG2 cells and showed selectivity to the bacillus. Thus, the results indicate that this class of compounds may present candidates for development of new alternative for the tuberculosis treatment.