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Tipo: doctoralThesis
Título: Papel do sistema ubiquitina-proteassoma na formação da memória e suas alterações em um modelo de disfunção cognitiva associada ao acúmulo cerebral de ferro
Autor(es): Figueiredo, Luciana Silva
Orientador: Schröder, Nadja
Editor: Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul
Programa: Programa de Pós-Graduação em Medicina e Ciências da Saúde
Fecha de Publicación: 2015
Palabras clave: MEDICINA
NEUROLOGIA
MEMÓRIA
PROTEÍNAS
UBIQUITINA
COGNIÇÃO
Resumen: The healthy neuronal function and synaptic modification need both the synthesis and degradation of proteins. Evidence indicates that the protein turnover mediated by proteasome activity is involved in synaptic plasticity and long term memory. However, their role in different stages of memory is still under discussion, and previous studies did not evaluate the possible need of protein degradation in recognition memory. In this work, we have shown that proteasome inhibitor, lactacystin, infused in the CA1 area of the hippocampus at two specific time periods during consolidation affect the retention of the recognition memory in mice. The administration of lactacystin did not affect the reconsolidation of memory. These findings provide the first evidence for the importance of proteasome activity in memory recognition, indicating that the protein breakdown in the hippocampus is required during two specific time windows in memory consolidation, contributing to a better understanding of protein turnover's role in memory formation. Changes of brain iron levels have been observed in neurodegenerative diseases. It has been demonstrated by our research group, that iron overload in the neonatal period results in severe and persistent memory deficits in adulthood. Protein degradation mediated by the ubiquitin proteasome system plays an important role in regulating various cellular processes and their involvement has been implicated in pathogenesis of neurodegenerative diseases. So in this study was also evaluated the effects of iron exposure in the neonatal period on the expression of proteasome subunits β1, β2, and β5 and polyubiquitinated proteins in brains of rats at 15 days of life and adulthood. Two types of hippocampal-dependent memory and recognition aversive were analyzed in adult animals. We confirm earlier evidence that iron administered in the neonatal period affect both the aversive memory and recognition memory. The levels of proteins polyubiquitinated found to be high in the hippocampus, but not in the cortex of adult animals treated with iron. The gene expression of the subunits β1 and β5 were affected by age in the hippocampus, which is higher in the early stages of development, accompanied by a related increase with age polyubiquitinated protein levels in adult rats. In the cortex, the gene expression of all three subunits of the proteasome was significantly higher in old adult than in neonatal age. Together, these results suggest that the expression of the subunits of the proteasome and are regulated activity of age-dependent manner. This was the first study to investigate the protein degradation system in the brain of rats newborns and also the first to study the proteasome subunits comparing neonatal and adult ages. Exposure to iron in the neonatal period produces long lasting harmful effects on the functioning of the ubiquitin-proteasome system, which may be related to deficiency of the iron induced memory, providing evidence that this system can be considered a target for the treatment of deficits memory.
A função neuronal saudável e a modificação sináptica precisam tanto da síntese quanto da degradação de proteínas. Evidências indicam que o turnover de proteínas mediado pela atividade do proteassoma está envolvido na plasticidade sináptica e na memória de longa duração. No entanto, seu papel nas diferentes fases da memória continua em discussão, e estudos anteriores não avaliaram a possível necessidade da degradação de proteínas na memória de reconhecimento. Nesse trabalho, nós mostramos que o inibidor de proteassoma, lactacistina, infundido na área de CA1 do hipocampo em dois períodos de tempo específicos durante a consolidação, prejudica a retenção da memória de reconhecimento em ratos. A administração da lactacistina não afetou a reconsolidação da memória. Estas descobertas fornecem a primeira evidência para a importância da atividade do proteassoma na memória de reconhecimento, indicando que a degradação de proteínas no hipocampo é necessária durante duas janelas de tempo específicas na consolidação da memória, contribuindo para a melhor compreensão do papel do turnover de proteína na formação da memória. Alterações dos níveis de ferro cerebral têm sido observadas em doenças neurodegenerativas. Já foi demonstrado pelo nosso grupo de pesquisa, que a sobrecarga de ferro no período neonatal resulta em graves e persistentes déficits de memória na vida adulta. A degradação das proteínas mediada pelo sistema ubiquitina-proteassoma desempenha um importante papel na regulação de vários processos celulares e seu comprometimento tem sido implicado na patogênese de doenças neurodegenerativas. Então, nesse estudo, também foram avaliados os efeitos da exposição de ferro no período neonatal sobre a expressão das subunidades do proteassoma β1, β2, e β5 e das proteínas poliubiquitinadas em cérebros de ratos aos 15 dias de vida e na idade adulta. Dois tipos de memória dependente do hipocampo, aversiva e de reconhecimento, foram analisados em animais adultos. Confirmamos as evidências anteriores, de que o ferro administrado no período neonatal prejudica tanto a memória aversiva quanto a memória de reconhecimento. Os níveis de proteínas poliubiquitinadas encontraram-se elevados no hipocampo, mas não no córtex, de animais adultos tratados com ferro.A expressão gênica das subunidades β1 e β5 foram afetadas pela idade no hipocampo, sendo maior nos primeiros estágios de desenvolvimento, acompanhado por um aumento relacionado com a idade nos níveis de proteína poliubiquitinada em ratos adultos. No córtex, a expressão gênica das três subunidades do proteassoma foi significativamente mais elevada na idade adulta do que na idade neonatal. Em conjunto, esses resultados sugerem que a expressão das subunidades e a atividade do proteassoma são regulados de forma dependente da idade. Este, foi o primeiro estudo a investigar o sistema de degradação de proteínas em cérebros de ratos neonatos e também, o primeiro a estudar as subunidades do proteassoma comparando as idades neonatal e adulta. A exposição ao ferro no período neonatal produz efeitos nocivos duradouros sobre o funcionamento do sistema ubiquitina-proteassoma, que pode estar relacionado com a deficiência de memória induzida pelo ferro, fornecendo evidências de que esse sistema pode ser considerado um alvo para o tratamento dos déficits de memória.
URI: http://hdl.handle.net/10923/7612
Aparece en las colecciones:Dissertação e Tese

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