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dc.contributor.advisorSchneider, Rodolfo Herberto
dc.contributor.authorSartori, Juliano
dc.date.accessioned2017-03-11T12:05:57Z-
dc.date.available2017-03-11T12:05:57Z-
dc.date.issued2016pt_BR
dc.identifier.urihttp://hdl.handle.net/10923/9794-
dc.description.abstractApesar dos avanços decorrentes da caracterização molecular do câncer de mama que permitiram o emprego de alvos terapêuticos mais seletivos, a doença ainda ocasiona diferentes desfechos clínicos, com elevadas taxas de recidiva e mortalidade. Neste contexto de complexidade e heterogeneidade do câncer de mama, são importantes as investigações de novos marcadores biomoleculares relacionados à oncogênese mamária que possam contribuir para conhecer o prognóstico e aprimorar o manejo clínico das pacientes. A Sirtuína-1 (SIRT-1) é uma histona desacetilase implicada em diversas funções epigenéticas críticas para as células, dentre estas, a manutenção da estabilidade genômica, a proliferação e o envelhecimento celular. O objetivo deste estudo foi investigar o grau de expressão da Sirtuína-1 (SIRT-1) em uma coorte de 457 mulheres portadoras de câncer de mama e verificar o seu efeito, independente ou em associação a outras variáveis, no prognóstico destas pacientes. Trata-se de um estudo de análise de sobrevida com base em registros de mulheres portadoras de câncer de mama submetidas a tratamento em Erechim-RS no período de 2003 a 2013 com seguimento até 31 de julho de 2015. A análise do grau de expressão de SIRT-1 foi realizada por técnica de imuno-histoquímica em 123 pacientes (26,9%) do total da coorte. A sobrevida global doença específica foi estimada pelo método de Kaplan-Meier e, o risco de morte, por câncer de mama, pelo método de riscos proporcionais de Cox. A pesquisa foi aprovada no Comitê de Ética e Pesquisa da PUC-RS, sob nº 465.362. A idade mediana foi de 57,4 anos e a estimativa mediana de sobrevida por câncer de mama foi de 79,6% em 5 anos e 69,1% em 10 anos, com tempo mediano de seguimento de 61,9 meses.Os fatores de risco associados a pior prognóstico foram: faixa etária entre 60 e 69 anos (HR=1,88; IC95% 1,02-3,44; p=0,042); faixa etária maior que 70 anos (HR=2,92; IC95% 1,70-5,01; p=0,000); tamanho tumoral acima de 2 cm (HR=1,86; IC95% 1,04-3,36; p=0,038); presença de metástase em 4 linfonodos axilares ou mais (HR=2,37; IC95% 1,38-4,08; p=0,002); estadiamento clínico localizado (EC II,TNM) (HR=3,39; IC95% 1,35-8,51; p=0,009); estadiamento clínico avançado (EC III,TNM) (HR=6,32; IC95% 2,49-16,08; p=0,000); grau histológico alto (HR=6,32; IC95% 1,63-29,99; p=0,008); perfil molecular triplo negativo (HR=2,33; IC95% 1,19-4,58; p=0,014) e a cirurgia radical (HR=2,10; IC95% 1,31-3,36; p=0,002). A expressão positiva do receptor de progesterona (HR=0,52; IC95% 0,34- 0,79; p=0,002) foi um fator de melhor prognóstico para as pacientes. O grau de hiperexpressão da SIRT-1, definida como expressão nuclear da SIRT-1 maior que 80%, foi verificada em 6,5% dos casos. A hiperexpressão da SIRT-1 caracterizou um subgrupo de mulheres que apresentaram pior prognóstico, com menor sobrevida e maior risco de morte por câncer de mama (HR=2,66; IC95% 1,03-6,86; p=0,043). Foram elaborados modelos regressivos multivariados (Cox) e a hiperexpressão de SIRT-1 manteve significância estatística demonstrando fator independente associado a pior prognóstico no câncer de mama. Portanto, a avaliação do grau de expressão da SIRT-1, na coorte de Erechim-RS, demonstrou ser um marcador independente para determinar o prognóstico no câncer de mama.pt_BR
dc.description.abstractDespite the advances resulting from the molecular characterization of breast cancer that allowed the use of more selective therapeutic targets, the disease still causes different clinical outcomes with high rates of recurrence and mortality. In this context of complexity and heterogeneity of breast cancer, are important the investigations of new biomolecular markers related to breast oncogenesis that may contribute to know the prognosis and improve the clinical management of patients. The sirtuin-1 (SIRT-1) is a histone deacetylase implicated in various epigenetic critical functions into cells, among these, the maintenance of genomic stability, proliferation and cell aging. The aim of this study was to investigate the grade of expression of the sirtuin- 1 (SIRT-1) in a cohort of 457 women with breast cancer and verify the effect, independent or in combination with other variables in the prognosis of these patients. It is a survival analysis study based on hospital medical records of women with breast cancer undergoing treatment in Erechim-RS from 2003 to 2013 and followed until 31 July 2015. The analysis of the grade of SIRT-1 expression was performed by immunohistochemistry in 123 patients (26.9%) of the total cohort. Overall survival specific disease (OS) was estimated by the Kaplan-Meier method and the risk of death from breast cancer by the method of Cox proportional hazards. The research was approved by the Research Ethics Committee of PUC-RS as reported number 465.362. The median age was 57.4 years and the median estimate of breast cancer survival was 79.6% at 5 years and 69.1% at 10 years, with median follow-up time of 61.9 months.Risk factors associated with worse prognosis were: age between 60 and 69 years (HR = 1.88; 95% CI 1.02 - 3.44; p = 0.042); older than 70 years (HR = 2.92; CI 95% 1.70 - 5.01; p = 0.000); tumor size greater than 2 cm (HR = 1.86; CI 95% 1.04 -3.36; p = 0.038); metastasis in 4 or more axillary lymph nodes (HR = 2.37; CI 95% 1.38 - 4.08; p = 0.002); located clinical staging (CS II, TNM) (HR = 3.39; CI 95% 1.35 - 8.51; p = 0.009); advanced clinical staging (CS III, TNM) (HR = 6.32; CI 95% 2.49-16.08; p = 0.000); high histologic grade (HR = 6.32; CI 95% 1.63 - 29.99; p = 0.008); triple negative molecular profile (HR = 2.33; CI 95% 1.19 - 4.58; p = 0.014) and radical surgery (HR = 2.10; CI 95% 1.31 - 3.36; p = 0.002). The positive expression of progesterone receptor (HR = 0.52, CI 95% 0.34 - 0.79; p = 0.002) was a better prognostic factor for patients. The grade of overexpression of SIRT-1, defined as nuclear expression of SIRT-1 greater than 80% was observed in 6.5% of cases. The SIRT-1 overexpression characterized a subgroup of women who had a worse prognosis with shorter survival and increased risk of death from breast cancer (HR = 2.66; CI 95% 1.03 - 6.86; p = 0.043). Multivariate regressive models (Cox) were constructed and the overexpression of SIRT-1 remained significant statistic demonstrating independent factor associated with worse prognostic in breast cancer. Therefore, the evaluation of the grade of expression of the SIRT-1, in the cohort of Erechim-RS, proved to be an independent prognostic marker for analysis of the risk of death from breast cancer.en_US
dc.language.isoPortuguêspt_BR
dc.publisherPontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sulpt_BR
dc.rightsopenAccessen_US
dc.subjectNEOPLASIAS DA MAMApt_BR
dc.subjectIMUNOISTOQUÍMICApt_BR
dc.subjectCARCINOGÊNESEpt_BR
dc.subjectMEDICINApt_BR
dc.titleGrau de expressão da sirtuína-1 (SIRT-1) em tecido tumoral de mulheres com câncer de mama: valor prognóstico independente ou associado a variáveis clínicas, histopatológicas e imuno-histoquímicaspt_BR
dc.typedoctoralThesispt_BR
dc.degree.grantorPontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sulpt_BR
dc.degree.departmentInstitutlo de Geriatria e Gerontologiapt_BR
dc.degree.programPrograma de Pós-Graduação em Gerontologia Biomédicapt_BR
dc.degree.levelDoutoradopt_BR
dc.degree.date2016pt_BR
dc.publisher.placePorto Alegrept_BR
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