| Resumo: | Para manter a homeostase após a ativação imunológica e a formação da memória, algumas células entram em morte programada ou são desativadas pela expressão de moléculas inibitórias. O eixo PD-1/PD-L1 é uma importante via inibitória envolvida na regulação das respostas de células T mantendo a homeostase e prevenindo autoimunidade. O aumento da expressão dessa via é uma estratégia usada por tumores e até mesmo alguns vírus para escapar da resposta imune e deste modo tem sido amplamente investigada como alvo de imunoterapias. Nesta tese avaliamos diferentes aspectos da via PD1/PD-L1 utilizamos modelos murinos de tumores e vírus. Utilizamos dois modelos tumorais, melanoma e câncer de pulmão, para investigar se após o tratamento com o anticorpo anti-PD-1 poderia ocorrer ativação precoce de subpopulações de células dendríticas (DCs) e células T, e se isso poderia ser observado no tumor, sangue ou linfonodos drenantes, correlacionando com a inibição do crescimento do tumor. Os resultados indicam que o tratamento com anti-PD-1 pode afetar não apenas células T, mas também subpopulações de DCs. Isso pode ser observado no sangue, fornecendo informações relevantes para prever respostas precoces a esse imunoterapêutico. Além disso, hipotetizamos que por aumentar a expressão de PD-L1, o Vírus Respiratório Sincicial (VSR) modula as células T CD4 foliculares (TFH) negativamente e, assim, diminui a afinidade dos anticorpos anti-VSR. Nesse segundo modelo, o bloqueio de PD-L1 levou ao aumento da expressão de IL-21, ativando a resposta imune humoral e controlando a infecção pelo VSR. Em suma, a tese enfatiza a importância do eixo PD-1/PD-L1 como uma via comum de inibição de respostas imunes tanto em infecções virais quanto no crescimento tumoral.
To maintain homeostasis after activation and memory formation, some immune cells either die or are deactivated by the expression of various molecules. The PD-1 / PD-L1 axis is an important inhibitory pathway involved in regulating immune responses. Increased expression of these inhibitory molecules is a strategy used by tumors and even some viruses to evade the immune response. In the first part of the study, used a melanoma model to investigate whether, upon treatment with anti-PD1 antibody, an early activation of dendritic cell subpopulations (DCs) and T cells could be observed in blood or draining lymph nodes (DLN) and correlate with inhibition of tumor growth. In the second part of the study, we hypothesized that Respiratory Syncytial Virus (VSR) modulates follicular CD4 + T cells (TFH) and thus decreases the affinity of the responding antibodies by increasing PD-L1 expression. In the tumor model, the results indicate that treatment with anti-PD-1 can affect not only T cells, but also subpopulations of DCs. This can be observed in the blood, providing relevant information to predict early responses to this immunotherapeutic. In the case of the viral model, PD-L1 blockade led to increased IL-21 expression, activating the entire humoral immune response and controlling VSR infection. Our results stress the importance of the PD-1 / PD-L1 signaling axis as a common pathway activated by inhibition of immune responses in both infection and tumor growth. |
