Caracterização dos mecanismos envolvidos no desenvolvimento e pigmentação da pelagem de mamíferos utilizando redes de interações moleculares

Abstract

Apesar de as bases genéticas da pigmentação em mamíferos terem sido extensamente estudadas, as complexas interações entre rotas e genes que afetam esta característica não foram completamente caracterizadas. Além disso, as bases moleculares do desenvolvimento de padrões periódicos de pelagem, como listras e pintas, um importante fenótipo em diversos aspectos da biologia dessas espécies, ainda não são completamente compreendidos. Essas questões podem ser exploradas por meio de abordagens de biologia de sistemas, avaliando interações previamente conhecidas entre proteínas e revelando outras novas, além do uso de propriedades de redes para caracterizá-las. Ao explorar um fenótipo como sistema, ao invés dos genes isoladamente, podemos melhor compreender e caracterizar características complexas, como a pelagem de mamíferos. Aqui, aplicamos esta estratégia sobre processos que compõem a pelagem de mamíferos e construímos uma rede de interações utilizando um conjunto de genes relacionados à pigmentação e ao desenvolvimento de pelo em camundongo. Além disso, também buscamos separadamente por interatores de dois loci (Lvrn e Alx3) conhecidos por participar do mecanismo de desenvolvimento de padrões periódicos em felinos e roedores, respectivamente, e fusionamos essas duas redes com àquela relacionada a processos que compõem a pelagem de mamíferos. Sobre essas redes, realizamos analises de centralidade e exploramos suas conexões. Nossos resultados indicaram que genes pertencentes à rota Wnt têm papel particularmente importante nesses fenótipos, juntamente com outros envolvidos em sinalização por endotelinas, imunidade, adesão celular, angiogênese, fatores de crescimento, apoptose e sobrevivência, bem como pró-opiomelanocortina. Este resultado ilustra a complexidade de interações entre diversas rotas que têm papel no desenvolvimento da pelagem. Com relação aos padrões periódicos, observamos que o Alx3 e o Lvrn se conectam aos mecanismos de pigmentação e desenvolvimento da pelagem em posições diferentes, o que apoia a inferência de que eles agem através de mecanismos distintos. Além disso, identificamos genes que atuam sobre fenótipos de pelagem, como Ets1 e Sfn, que potencialmente conectam as rotas de pigmentação com o mecanismo de padronização induzido por Lvrn, fornecendo assim novos candidatos para estudos experimentais desde fenótipo intrigante.

Although the genetic bases of mammalian pigmentation have been extensively studied, the complex interactions among the pathways and genes that affect this trait have not been fully characterized. Furthermore, the molecular bases of periodic coat patterning, such as stripes and spots, an important phenotype in several aspects of species biology, are still incompletely understood. These questions can be explored with systems biology approaches, by assessing known and predicting new interactions among proteins along with using network properties to characterize them. By exploring a given trait as a system, instead of isolated genes, we can better understand and characterize complex phenotypes such as the mammalian coat. Here, we applied this strategy to mammalian pelage features and constructed an interaction network using a dataset of mouse pigmentation and hair growth genes. In addition, we also specifically searched for genes interacting with two loci (Lvrn and Alx3) that are known to participate in the mechanism of coat periodic patterning in cats and rodents, respectively, and merged their networks with the main coat-related network. On these networks, we performed centrality analyses and explored their connections. Our results indicated that genes belonging to the Wnt pathway play particularly important roles in these phenotypes, along with endothelin signaling, immunity, cell adhesion, angiogenesis, growth factors, apoptosis and cell survival, and proopiomelanocortin. This result illustrates the complex interplay among the diversity of pathways that affect the mammalian coat. With regard to periodic patterning, we observed that Alx3 and Lvrn connect to pigmentation pathways at distinct positions, supporting the inference that they act via distinct mechanisms. Furthermore, we identified genes playing a role in pelage phenotypes, such as Ets1 and Sfn, that potentially connect mammalian pigmentation pathways with those related to Lvrn-based patterning, thus providing novel candidates for experimental assessments of this intriguing phenotype.