| Abstract: | A tuberculose pulmonar ocorre por meio da transmissão aérea e apresenta diversidade nas manifestações clínicas. A extensão da infecção depende da resposta imune do hospedeiro, resultando na cura, progressão para forma latente ou ativa da doença. Em 2019, foi estimado em 1 O milhões o número de novos casos de tuberculose (TB) no mundo. No Brasil, foram notificados 5224 novos casos da doença. Em 1993, a OMS declarou a TB como uma emergência de saúde pública e a estratégia terapêutica do DOTS foi fundamental para o progresso no combate da doença. Apesar do número total de mortes ter diminuído, a TB permanece como uma das dez causas principais de morte no mundo, principalmente agravada pela coinfecção com HIV, crescente número de casos de cepas resistentes e, recentemente, pela pandemia da COVID-19. Farmacoterapia é a forma mais eficaz de tratar a tuberculose e para alcançar o controle desta epidemia, há a necessidade urgente de novos fármacos anti-TB. Diante deste cenário, a química de heterociclos é uma das fontes mais valiosas de compostos novos com atividade farmacológica diversa. Dentre as estruturas, o anel indólico é um dos compostos mais estudado como componente de produtos biologicamente ativos e nos últimos anos, diversas moléculas contendo indol em sua estrutura tiveram o alvo farmacológico específico ou mecanismo de ação elucidado em Mycobacterium tuberculosis (Mtb ).Estes compostos se mostraram ativos contra Mtb, despertando interesse nestes derivados indólicos como uma fonte promissora para identificação de novas moléculas. Neste trabalho foram sintetizados compostos da classe 3-aril-1 H-indóis que tiveram sua atividade antimicobacteriana avaliada por meio da determinação da concentração inibitória mínima. Os compostos demonstraram atividade contra cepa laboratorial H37Rv e as moléculas mais efetivas contra essa cepa (hits) demonstraram também atividade contra isolados clínicos resistentes a fármacos, com valores de MIC inferiores a 20 µM. Um desses hits, composto 3r, não afetou de maneira significativa a viabilidade das linhagens celulares testadas e não produziu danos significativos ao DNA de células HepG2, com CCso superior a 30 µM. Para avaliar a dinâmica da atividade antimicobacteriana, foi realizada a curva de morte celular do composto 3r, aliado a uma modelagem matemática para predizer suas características farmacodinâmicas. A concentração bactericida mínima obtida foi de 2X MIC e a cinética de morte demonstrada foi dependente do tempo, com características semelhantes à rifampicina. Os valores de MIC teórico e experimental foram semelhantes e a determinação do coeficiente de Hill é compatível a compostos com cinética de morte dependente do tempo. Os resultados obtidos neste trabalho sugerem que esta classe química é promissora e pode originar candidatos a novos fármacos anti-TB. .
Pulmonary tuberculosis occurs through airbone transmission and shows diversity in clinica! manifestations. The extent of the infection depends on the host's immune response, resulting in cure, progression to the latent or active form of the disease. ln 2019, the number of new cases of tuberculosis (TB) in the world was estimated at 1 O million. ln Brazil, 5224 new cases of the disease were reported. ln 1993, WHO declared TB as a public health emergency and the DOTS therapeutic strategy was fundamental to progress in combating the disease. Although the total number of deaths has decreased, TB remains one of the ten leading causes of death in the world, mainly aggravated by co-infection with HIV, the growing number of cases of resistant strains and, recently, the COVID-19 pandemic. Pharmacotherapy is the most effective way to treat tuberculosis and to achieve control of this epidemie, there is an urgent need for new anti-TB drugs. Within this scenario, heterocycle chemistry is one of the most valuable sources of new compounds with diverse pharmacological activity. Among the structures, the indole ring is one of the most studied compounds as a component of biologically active products and in recent years, several molecules containing indole in its structure had the specific pharmacological target or mechanism of action elucidated in Mycobacterium tuberculosis (Mtb).These compounds were shown to be active against Mtb, arousing interest in these indole derivatives as a promising source for the identification of new molecules. ln this work, compounds of the 3-aryl-1 H-indoles class were synthesized and their antimycobacterial activity was evaluated by determining the minimum inhibitory concentration (MIC). The compounds demonstrated activity against the laboratory strain H37Rv and the most effective molecules against this strain (hits) also demonstrated activity against drug-resistant clinica! isolates, with MIC values below 20 µM. One of these hits, compound 3r, did not significantly affect the viability of the cell lines tested and did not produce significant damage to the DNA of HepG2 cells, with a CCso greater than 30 µM. To assess the dynamics of antimycobacterial activity, the time-kill curve of compound 3r was performed, combined with mathematical modeling to predict its pharmacodynamic characteristics. The minimum bactericida! concentration obtained was 2X MIC and the demonstrated killing kinetics were time-dependent, with characteristics like rifampicin. Theoretical and experimental MIC values were similar, and the determination of the Hill coefficient is compatible with compounds with time-dependent kill kinetics. The results obtained in this work suggest that this chemical class is promising and may lead to candidates for new anti-TB drugs. |
