| Resumen: | Diabetes Mellitus (DM) is a chronic disease that affects about 387 million people worldwide, being characterized as a heterogeneous group of metabolic disorders that have in common the symptom of hyperglycemia. The zebrafish (Danio rerio) has long been used in research to understand different diseases, due to characteristics shown by this species, as the genome and the description of the general organization and neuronal circuitry very similar to those observed in mammals and the presence of the main neurotransmitters, hormones, and receptors in this animal. Some metabolic disease models have already been developed using zebrafish, demonstrating that it is capable to reproduce important symptoms of human disorders. In this study, we characterized a hyperglycemia model in zebrafish and evaluated behavioral parameters and the effects on the purinergic and cholinergic systems under this condition. The hyperglycemia model was developed by immersion of adult zebrafish in 111 mM glucose for 14 days followed by 7 days of glucose washout. The protein glycation, the insulin sensitivity, the response to anti-diabetic drugs and the gene expression of insulin receptors and glucose transporters were evaluated. Our results showed that this model caused a rise in blood glucose levels, being able to reduce the response to insulin, increasing retinal protein glycation and the expression of mRNA levels of insulin receptors on skeletal muscle, in both groups of 111 mM glucose and after 7 days of glucose washout. Treatments with Glimepiride and Metformin were able to revert hyperglycemia. Studies have demonstrated that the cholinergic and purinergic systems are involved in the cognitive decrease mechanisms related to DM. The mnemonic capacity of the animals was assessed by inhibitory avoidance. Our results demonstrated that hyperglycemia was able to promote memory loss of the animals, which can be related to the increase of AChE activity. The therapy with galantamine, a AChE inhibitor, was able to reverse hiperglycemia-induced memory deficits. Our data also showed that hyperglycemia reduced the activity of hydrolysis of purine nucleotides (ATP, ADP and AMP) and increased the activity of adenosine deaminase (ADA), suggesting that these changes may be contributing to cognitive deterioration induced by DM. These findings may contribute to a better understanding of the signaling pathways involved in the cognitive impairment in DM and presenting alternative targets to the utilization of drugs that minimize the effects of hyperglycemia in the CNS.
O Diabetes Mellitus (DM) é uma doença crônica que atinge cerca de 387 milhões de pessoas no mundo, sendo caracterizado como um grupo heterogêneo de distúrbios metabólicos que apresentam em comum o sintoma de hiperglicemia. O peixe-zebra (Danio rerio) tem sido muito utilizado na pesquisa para compreender diferentes doenças, devido às características apresentadas por esta espécie, como o genoma e a descrição da organização geral e de circuitos neuronais muito semelhantes aos observados em mamíferos e a presença dos principais neurotransmissores, hormônios e receptores. Alguns modelos de doenças metabólicas já foram desenvolvidos em peixe-zebra, demonstrando que este é capaz de reproduzir sintomas importantes das disfunções encontradas em humanos. Neste estudo, nós caracterizamos um modelo de hiperglicemia em peixe-zebra e avaliamos parâmetros comportamentais e os efeitos sobre os sistemas purinérgico e colinérgico sob esta condição. O modelo de hiperglicemia foi desenvolvido através da imersão do peixezebra em 111 mM de glicose por 14 dias e 7 dias de washout. A glicação de proteínas, a sensibilidade à insulina, a resposta a drogas anti-diabéticas e a expressão gênica de receptores de insulina e transportadores de glicose foram avaliadas. Nossos resultados demonstraram que este modelo provocou um aumento dos níveis de glicose sanguínea, sendo capaz de diminuir a resposta à insulina, aumentar a glicação de proteínas da retina e a expressão dos níveis de RNAm dos receptores de insulina no músculo esquelético, tanto no grupo de 111 mM de glicose como após 7 dias de washout. Os tratamentos com glimepirida e metformina foram capazes de reverter a hiperglicemia. Estudos têm demonstrado que os sistemas colinérgico e purinérgico estão envolvidos nos mecanismos de declínio cognitivos relacionados ao DM. A capacidade mnemônica dos animais foi avaliada através de esquiva inibitória. Nossos resultados demonstraram que a hiperglicemia foi capaz de promover prejuízos na memória dos animais, o qual pode estar relacionado como aumento da atividade da AChE registrada em encéfalo de animais hiperglicêmicos. O tratamento com galantamina, um inibidor da AChE, foi capaz de reverter os efeitos sobre a memória causados pela hiperglicemia. Nossos dados também demonstraram que a hiperglicemia reduziu a atividade de hidrólise de nucleotídeos da adenina (ATP, ADP e AMP) e aumentou a atividade da adenosina desaminase (ADA), sugerindo que as modificações causadas podem estar contribuindo para a piora cognitiva induzida pelo DM. Estes achados podem contribuir para um melhor entendimento das vias de sinalização envolvidas nos mecanismos de ação do DM e apresentarem alvosalternativos para a utilização de fármacos que minimizem os efeitos da hiperglicemia sob o SNC. |
