Associação entre exposição ao estresse precoce e a cognição na vida adulta: vulnerabilidade, resiliência e epigenética

Abstract

Exposure to stressful events early in life may have permanent deleterious consequences on nervous system function and increase the susceptibility to cognitive impairment later in life. Maternal deprivation, commonly used as a source of early life stress, impairs memory in adult rats and reduces hippocampal brain-derived neurotrophic factor (BDNF) levels in a very heterogeneous way among individuals. The aim of the present study was to investigate the possible epigenetic modulation underlying recognition memory impairment and reduced BDNF levels in the hippocampus of adult maternal deprived rats. We also evaluated the potential ameliorating properties of the histone deacetylase (HDAC) inhibitor, sodium butyrate, on memory deficits and BDNF changes associated with maternal deprivation. For this study, maternal deprived animals were categorized as ‘inferior learners’ and ‘superior learners’ according to their performance in novel object recognition memory task. Results indicated that HDAC activity was higher in individuals submitted to maternal deprivation with the worst cognitive performance (inferior learners). Acute administration of sodium butyrate increased histone H3 acetylation and BDNF levels, and restored recognition memory in maternally deprived animals with the worst cognitive performance. Moreover, we also showed that there is a positive correlation between BDNF levels and memory performance. Taken together, the results indicated that HDAC inhibitors could be considered as a possible therapeutic agent to improve cognitive performance in inferior learners individuals. Further studies need to be conducted for a better understanding of the mechanisms associated with persistent alterations observed in adult life induced by early stressful events and those leading to resilience.

Estudos recentes têm mostrado que o estresse no período de desenvolvimento do SNC pode ter consequências variáveis sobre a cognição, alterando a forma como o indivíduo responde frente a situações semelhantes a que é exposto na vida adulta, aumentando a susceptibilidade ou resiliência de uma forma dependente tanto do background genético do indivíduo como da forma como ele é exposto ao estressor na infância e na vida adulta. A técnica da privação materna, que busca mimetizar a exposição ao estresse na infância por meio da separação da mãe de sua prole no período considerado chave para o desenvolvimento do SNC, foi utilizada neste estudo com a finalidade de se investigar a variabilidade de resposta ao estresse na vida adulta em animais separados da mãe, bem como para se investigar possíveis mecanismos epigenéticos envolvidos no comprometimento da memória de reconhecimento dos animais adultos e níveis de BDNF no hipocampo, proteína esta chave para o processo de consolidação da memória. Epigenética é um termo que se refere a um tipo de memória que envolve mudança estrutural e funcional na cromatina, incluindo a expressão de genes na resposta a um estímulo ambiental, porém sem promover mudanças na sequência de DNA. Para investigar, neste estudo, os efeitos da modulação epigenética sobre a memória, foi realizada a medida da atividade da enzima histona deacetilase (HDAC), dos níveis de acetilação da Histona H3 e dos níveis da proteína BDNF, marcadores estes que dão ideia sobre a atividade de expressão do gene, e comparados os resultados com aqueles obtidos em tarefas de memória de reconhecimento. Investigamos também as propriedades potenciais do Butirato de Sódio, conhecido inibidor da HDAC, em reverter através dos mecanismos epigenéticos os déficits de memória nos animais de pior desempenho cognitivo.Verificamos que a atividade da HDAC foi maior em ratos submetidos à privação materna com pior desempenho cognitivo e que o uso do Butirato não só reverteu os níveis de acetilação de histonas H3 como ainda influenciou a melhora da cognição nos animais separados que haviam tido desempenho cognitivo inferior no primeiro teste de reconhecimento, restaurando sua memória. Esta descoberta reforça a ideia de que o aumento da atividade da HDAC reduz a acetilação da Histona H3 levando a uma redução na transcrição de BDNF e consequentemente a um déficit de memória. Além disso, observamos uma correlação positiva entre níveis de BDNF e o desempenho de memória em ratos separados da mãe. Juntos os resultados indicam o uso de inibidores da HDAC como um possível agente terapêutico no tratamento de déficits cognitivos. Entretanto, mais estudos que reforcem o entendimento das alterações persistentes observadas em adultos e induzidas por eventos estressores precoces, bem como dos mecanismos envolvidos no desenvolvimento da resiliência, são necessários.