Evolução e modelagem molecular do fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF) em mamíferos

Abstract

O fator neurotrófico conhecido como BDNF tem atraído considerável atenção na literatura científica, pelo seu envolvimento em processos cruciais de desenvolvimento e regulação do sistema nervoso. Entretanto, muitos aspectos desta molécula são ainda desconhecidos, enquanto outros foram investigados apenas em humanos e organismos-modelo. Neste contexto, ferramentas de bioinformática podem ser muito úteis para realizar análises comparativas enfocando aspectos evolutivos, estruturais e funcionais. Este projeto objetivou uma caracterização de padrões de conservação e variação desta molécula através da comparação das seqüências codificantes deste gene em diferentes linhagens de mamíferos, assim como uma investigação de aspectos estruturais através da construção de um modelo 3D do BDNF consistente com dados experimentais. Os resultados revelam padrões bastante interessantes de conservação e variação de sequência em diferentes linhagens, incluindo fortes evidências da ocorrência de seleção natural negativa (indicando restrição à mudança devido à relevância funcional) tanto no domínio maduro como no domínio pro. Além disso, observou-se evidência de seleção positiva (indução de mudanças possivelmente adaptativas) em diferentes linhagens, em todos os casos afetando diretamente o domínio pro. Estes resultados indicam que o domínio pro apresenta grande relevância funcional, e salientam a importância de focar esforços de investigação experimental nesta porção do BDNF.

The neurotrophic factor known as BDNF has attracted considerable attention in the scientific literature, due to its involvment in critical processes related to the development and regulation of the nervous system. However, many aspects of this molecule are still unknown, while others have only been investigated in humans and model organisms. In this context, bioinformatic tools can be very useful to perform comparative analyses focusing on evolutionary, structural and functional aspects of this protein. This study aimed to characterize the patterns of conservation and variability in this molecule through the comparison of coding sequences in different mammalian lineages, as well as to investigate structural aspects by constructing a novel 3D model of a BDNF homodimer that is consistent with experimentally validated data. Our results revealed very interesting patterns of conservation and variability in different lineages, including strong evidence for the occurrence of negative natural selection (indicating constraints to evolutionary change implying functional relevance) in both the mature and the pro domains. In addition, we observed evidence of positive selection (induction of changes that are likely adaptive) in different lineages, in every case directly affecting the pro domain. These results indicate that the pro domain presents great functional relevance, and highlight the importance of focusing research efforts on this portion of BDNF.