Please use this identifier to cite or link to this item: http://hdl.handle.net/10923/3628
Type: doctoralThesis
Title: Um estudo sobre a interação dos sistemas colinérgico nicotínico e dopaminérgico na persistência de memórias aversivas
Author(s): Lima, Ramón Hypolito
Advisor: Cammarota, Martin Pablo
Publisher: Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul
Graduate Program: Programa de Pós-Graduação em Gerontologia Biomédica
Issue Date: 2012
Keywords: MEDICINA
GERONTOLOGIA BIOMÉDICA
ENVELHECIMENTO
MEMÓRIA
PERSISTÊNCIA
Abstract: Long-term memory (LTM) storage requires activation of the ventral tegmental area (VTA)- hippocampus dopaminergic loop and synthesis of brain-derived neurotrophic factor (BDNF) late after learning (Bekinschtein et al., 2007; Rossato et al., 2009). Nicotinic acetylcholine receptors (nAChR) modulate VTA function. Therefore, we analyzed the involvement of these receptors on the lasting storage of fear memory in adult male Wistar rats. Intra-VTA infusion of nicotine 12 h after a weak inhibitory avoidance (IA) training session facilitated LTM retention 14 days but not 2 days later. Conversely, administration of the non-subtype specific nAChR antagonist mecamylamine, or of the α7-nAChR antagonist methyllycaconitine 12 h after a strong IA training session impaired LTM persistence. The α2/β4-nAChR antagonist dihydro-β-erythroidine had no effect on memory. Intra-CA1 infusion of the D1/D5 receptor antagonist SCH38393 blocked the promnesic action of intra-VTA nicotine. On the contrary, intra-CA1 administration of the D1/D5 receptor agonist SKF38393 reversed the amnesia induced by intra-VTA mecamylamine. Modulation of excitatory synaptic transmission requires interaction between the pedunculopontine tegmental nuclei (PPN), the VTA, and the medial pre-frontal cortex (mPFC). Particularly, PPN controls glutamate release from mPFC, sustaining the activity of dopaminergic neurons in the VTA. We found that reversible inactivation of the PPN 12h after strong training impaired IA LTM persistence. Intra-VTA infusion of nicotine and intra-CA1 infusion of SKF38393 reversed the amnesia induced by PPN inactivation. Likewise, temporary inactivation of the mPFC hindered LTM persistence, and this effect was reversed by infusion of nicotine and NMDA in the VTA and also by SKF38393 and BDNF given in dorsal CA1 12 h posttraining. Together with previous results, this set of experiments indicates that PPN/mPFC interactions mediated by α7-nAChR control the activation state of the VTA-hippocampus dopaminergic loop and the expression of hippocampal BDNF to modulate the persistent storage of aversive memories.
Embora o conhecimento sobre os mecanismos envolvidos na consolidação da memória tem se expandido nos últimos anos, continuamos sem saber como e por que algumas memórias duram mais que outras. Recentemente, nosso grupo demonstrou que a ativação de um circuito funcional dopaminérgico área tegmental ventral (VTA)-Hipocampo é essencial para o armazenamento persistente de uma memória de longo prazo (LTM). Sabe-se que através da ativação de receptores colinérgicos nicotínicos (nAChR), a nicotina modula a funcionalidade da VTA. Desta forma, nós utilizamos como ferramenta comportamental a tarefa de Esquiva Inibitória (EI) para investigar o papel da modulação nicotínica nos neurônios dopaminérgicos da região VTA em uma LTM persistente. Nossos resultados sugerem que, a infusão intra-VTA de nicotina 12 horas após um treinamento fraco na tarefa comportamental facilita a retenção de uma memória persistente 14 dias, mas não 2 dias após o treino. De maneira inversa, infusões intra-VTA de mecamilamina (antagonista não específico dos nAChR), assim como infusões de Metilicaconitina, um antagonista de nAChR específicos para subunidades α7, 12 horas após um treino forte na tarefa de EI, prejudicaram a retenção persistente de uma memória aversiva. A infusão intra-VTA de Dihidro-β-Eritroidina, um antagonista de nAChR com subunidades α2/β4, 12 horas após o treinamento não possui efeito algum na persistência da memória. Infusões de SCH23390 (antagonista dopaminérgico D1/D5), 12 horas após o treino bloqueia o efeito pró-mnésico causado pela administração de nicotina intra-VTA. Inversamente, infusões de SKF38393 (agonista dopaminérgico D1/D5) 12 horas após o treino reverte o efeito prómnésico causado pela administração de mecamilamina intra-VTA. As modulações da transmissão sináptica excitatória necessitam da interação entre o Núcleo Tegmental pedunculopontino (PPN), o córtex pré-frontal medial e a VTA. Entretanto, o PPN controla a liberação glutamatérgica do mPFC sustentando a atividade dopaminérgica dos neurônios da VTA. Desta forma, nós descobrimos que a inativação reversível do PPN 12 horas após um treinamento forte prejudica o armazenamento persistente de uma LTM. Infusões de nicotina intra-VTA e de SKF38393 intra-CA1 revertem o efeito amnésico induzido pela inativação do PPN. Da mesma forma, uma inativação temporária do mPFC 12 horas após um treinamento forte prejudica a persistência de uma LTM. Este efeito amnésico é revertido pelas infusões intra-VTA de nicotina e NMDA (Agonista de receptores NMDA), assim como pelas infusões intra-CA1 de SKF38393 e BDNF (Fator neurotrófico derivado do cérebro) na mesma janela temporal do experimentos anteriores. Os nossos resultados sugerem que o recrutamento do sistema colinérgico nicotínico, derivado do PPN, regule a persistência do traço mnemônico aversivo através da ativação específica dos nAChR com subunidades α7, modulando positivamente a atividade dos neurônios dopaminérgicos localizados na região VTA. Esta modulação promove um aumento na liberação de dopamina na região CA1, ativando os receptores dopaminérgicos D1/D5 e aumentado a liberação de BDNF, o qual é essencial para o armazenamento de longa duração de uma memória aversiva.
URI: http://hdl.handle.net/10923/3628
Appears in Collections:Dissertação e Tese

Files in This Item:
File Description SizeFormat 
000444077-Texto+Completo-0.pdfTexto Completo1,81 MBAdobe PDFOpen
View


All Items in PUCRS Repository are protected by copyright, with all rights reserved, and are licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International License. Read more.