| Abstract: | Cervix cancer is a worldwide problem, increasingly affecting women all over the globe which could lead to high mortality rates when not diagnosed in early stages. Virtually all cervical cancers has Human Papillomavirus (HPV) as a necessary cause. World Health Organization (WHO) estimates around 660 million people infected each year by the virus, besides being the most common viral Sexually Transmitted Disease (DST). HPVs are subdivided by type and subtype, carcinogenic risk (high or low risk) and by infection site (cutaneous, genital, etc). The high-risk HPV (HR-HPV) types 16 and 18 are responsible together for approximately 70% of the cervical cancer cases in the world, showing some prevalence differences among regions. Studies have provided increasing knowledge on HPV infection and oncogenic capacity, but some aspects are still to be elucidated, mainly due to technical and experimental difficulties. An important recent focus of HPV research has been the search for defining the structure and function of E6 and E7 viral oncoproteins and their molecular targets, aiming to find new targets and methodologies for the development of vaccines or drugs against HPV. In this work, our goal is to complement the available research on the tridimensional structure modeling of HPV 16 E6 protein, which interacts with tumor suppressor p53 as a main target, among others, leading to its degradation. The model on this work was developed by homology modeling, using the partial mutated experimental C-terminal model published by Nominé et al (2006) as template. The model we generated is a protein with two partially independent domains (N- and Cterminal) connected by a central linker that lacks a secondary structure. In spite the high tendency the protein has to intrinsic disorder, each domain of the final model maintained most of its topology throughout the aqueous solution simulation, indicating the good quality of our suggested model.
O câncer cervical é um problema que vem afetando cada vez mais mulheres de todo o mundo e, se não detectado em tempo, pode resultar em alta taxa de letalidade. Virtualmente todos os cânceres cervicais têm como agente causal essencial o Papilomavírus Humano (HPV). A Organização Mundial da Saúde (OMS) estima que cerca de 660 milhões de pessoas são infectadas todos os anos, além de ser o vírus que causa Doenças Sexualmentes Transmissíveis (DST) mais comum do trato genital. Os HPVs são subdivididos em várias categorias, sendo classificados por tipo e subtipo, grau de risco (alto e baixo risco) e pelo sítio preferencial de infecção (cutâneo, genital, etc). Os HPV genitais de alto risco (HR-HPV) dos tipos 16 e 18 são responsáveis por aproximadamente 70% dos casos de câncer cervical no mundo, com alguma diferença de prevalência dependendo da região. Estudos têm aumentado muito o conhecimento acerca destes vírus nos últimos anos, mas algumas questões ainda ficam em aberto devido a dificuldades técnicas e experimentais. Um foco recente importante dos estudos sobre estes vírus tem sido buscar o entendimento sobre a estrutura e funções das oncoproteínas E6 e E7 e seus alvos moleculares, com intuito de buscar novos alvos ou metodologias para o desenvolvimento de vacinas ou fármacos contra o HPV. Neste trabalho, buscamos complementar os trabalhos já desenvolvidos na área de modelagem estrutural da proteína E6 de HPV 16, que tem como principal função a condução de p53, proteína celular supressora de tumores, à degradação. O trabalho foi desenvolvido através de modelagem por homologia utilizando como molde o modelo experimental parcial mutado publicado por Nominé et al (2006). O modelo obtido apresenta dois domínios parcialmente independentes (N- e C-terminal) ligadas por um conector central (linker) sem estrutura secundária definida. Apesar de a proteína apresentar grande tendência à desordem intrínseca, os domínios mantiveram a maior parte de suas topologias ao longo da simulação em meio aquoso, indicando boa qualidade do modelo sugerido. |
