| Abstract: | Tuberculosis (TB) is an infectious disease caused mainly by Mycobacterium tuberculosis and is one of the most devastating public health problems worldwide. Furthermore, MDR-TB and XDR-TB treatments are limited and recommended medicines are often not available revealing an urgent need for new anti-TB alternatives. In the present study, a series of 2-(quinolin-4-yloxy)acetamides were synthesized for further evaluation of minimum inhibitory concentration (MIC) against Mycobacterium tuberculosis (Mtb) strains. Moreover, a preliminary structure-activity relationship (SAR) study was also performed. The synthesized compounds were evaluated in a whole-cell assay against M. tuberculosis H37Rv and drug-resistant clinical isolate. The most active molecules against M. tuberculosis H37Rv (MIC <1μM) were selected for cytotoxicity study in Vero cells. The results showed that the molecular volume and hydrophobicity at the N-arylamide portion, the effect hydrogen bond donor on the acetamide moiety and an H-bond acceptor at 4-position of the quinoline ring represent three pharmacophoric groups important for antimycobacterial action. Further, the synthesized compounds 6a, 6h, 12d-f, and 12i-n were active against drug-resistant strains (MICs ≥ 0,001μM) with devoid of apparent cytotoxicity to Vero (IC50s ≥ 20 μM). Therefore, these data indicate that this class of compounds may furnish candidates for future development, and to provide drug alternatives for tuberculosis treatment.
A tuberculose (TB) é uma doença infecciosa causada principalmente por Mycobacterium tuberculosis e é um dos problemas de saúde pública mais devastadores no mundo. Além disso, tratamentos de XDR-TB e MDR-TB são limitados e os medicamentos recomendados frequentemente não estão disponíveis, ressaltando uma necessidade urgente de novas alternativas anti-TB. No presente estudo, uma série de 2-(quinolin-4-iloxi)acetamidas foi sintetizada para posterior avaliação da concentração inibitória mínima (MIC) frente a cepas de Mycobacterium tuberculosis (Mtb). Além disso, um estudo preliminar da relação estrutura-atividade (SAR) também foi realizado. Os compostos sintetizados foram avaliados no ensaio in vitro frente ao M. tuberculosis cepas H37Rv e isolado clínico resistente a fármacos. Os compostos mais ativos frente ao M. tuberculosis H37Rv (MIC < 1μM) foram selecionados para estudos de viabilidade em células Vero. Os resultados mostraram que o volume molecular e a hidrofobicidade na porção N-arilamida, o efeito doador ligação de hidrogênio na porção acetamida e o receptor na posição 4 do anel quinolínico representam três grupos farmacofóricos importantes para a ação antimicobacteriana. Além disso, os compostos sintetizados 6a, 6h, 12d-f, e 12i-n foram ativos frente a cepa resistente aos medicamentos (MIC ≥ 0,001 μM) com desprovida citotoxicidade aparente para Vero (IC50 ≥ 20 μM). Portanto, estes dados indicam que esta classe de compostos pode apresentar candidatos para o desenvolvimento futuro, e oferecer alternativas de medicamentos para o tratamento da tuberculose. |
