Estudo associativo entre variantes genéticas no gene GPX1, participante da via de controle oxidativo, e o desfecho de pacientes críticos

Abstract

Background: During critical illness and sepsis there is severe antioxidant depletion, and this scenario raises the critical ill patient’s mortality risk. Glutathione peroxidase (GPx) is one of the first endogenous antioxidant defense enzymes, and it works cooperatively with superoxide dismutase (SOD) and cathalase (CAT) to detoxify free radicals from the cellular environment. Genetic studies are important to understand the complexity of human oxidative stress and how the organism responds to an extreme situation such as critically care conditions. Previous studies with a GPx1 single nucleotide polymorphism (593C>T SNP; rs1050450; protein variant in GPx1: Pro198Leu) showed 593T carriers and 593TT homozygotes present higher risk to develop different diseases. Objective: We assessed the relationship of the genotype distribution of GPx1 SNP in critically ill patients with their conditions (organ dysfunction, sepsis, and septic shock) and their outcome. Results: We monitored 626 critically ill patients daily from the ICU (intensive care unit) admission to their discharge from hospital, or death. Our study revealed a significant association between 593TT GPx1 genotype and mortality; the mortality rate was higher in homozygous 593TT GPx1 (N = 94) when compared with the group of subjects with genotypes 593CT or 593CC GPx1 (N = 532) (52% versus 38%, P = 0. 009; OR = 1. 79; 95% CI = 1. 13-2. 85). Evaluating the subgroup of 293 ICU patients with sepsis, a pooled analysis including two genetic variants GPx1 and SOD2 (47C> T SNP, rs4880; protein variant in MnSOD: Ala-9Val) showed a significant difference in relation to progression to septic shock. The frequency of septic shock among septic patients with 593T GPx1 and 47C SOD2 alleles (N = 122) was higher when compared with septic patients carrying other settings of genotypes (N = 174) (78% versus 66%; P = 0. 028; OR = 1. 81; 95% CI = 1. 03-3. 18). Accepting the previously reported functional effects of these two SNPs on GPx1 and SOD2 gene expressions and, consequently, on GPx1 and MnSOD enzyme actvities, we believe our results may be considered as an important contribution for the understanding of oxidative imbalance during the critical ill.

Contexto: Durante a doença crítica e sepse há depleção grave de antioxidantes, e esse cenário aumenta o risco de mortalidade do paciente criticamente doente. Glutationa peroxidase (GPx) é uma das primeiras enzimas de defesa antioxidantes endógenas que, agindo em cooperação sinérgica com a superóxido dismutase (SOD) e a catalase (CAT), desintoxica radicais livres no ambiente celular. Os estudos genéticos são importantes para compreender a complexidade do estresse oxidativo humano e como o organismo responde a situações extremas, como no caso das situações críticas de saúde. Estudos anteriores com uma variante SNP (single nucleotide polymorphism) no interior do gene GPx1 (593C>T SNP; rs1050450; variante proteica na GPx1: Pro198Leu) mostraram que os portadores do alelo 593T e os homozigotos 593TT apresentam maior risco de desenvolver quadros patológicos graves. Objetivo: avaliar a relação da distribuição dos genótipos do SNP 593C>T GPx1 em pacientes criticamente doentes buscando associações com seus quadros de gravidade (disfunções orgânicas, sepse e choque séptico) e desfecho (mortalidade), durante o período de sua internação na unidade de terapia intensiva (UTI).Resultados: Foram monitorados diariamente 626 pacientes criticamente doentes desde a sua admissão na UTI até sua alta hospitalar ou óbito. Foi identificada uma associação significativa entre o genótipo 593TT GPx1 e a mortalidade: a taxa de mortalidade foi superior em homozigotos 593TT GPx1 (N = 94) quando comparados com o grupo de indivíduos com genótipos 593CT ou 593CC GPx1 (N = 532) (52% versus 38%, P = 0. 009; OR = 1. 79; 95% CI = 1. 13-2. 85). Avaliando o subgrupo de pacientes críticos com sepse, uma análise conjunta incluindo duas variantes genéticas GPx1 e SOD2 (47C>T SNP; rs4880; variante proteica na MnSOD: Ala-9Val) mostrou diferença significativa em relação a evolução para choque séptico. A frequência de choque séptico entre pacientes sépticos com alelos 593T GPx1 e 47C SOD2 (N = 122) foi superior quando comparado com pacientes sépticos com outras configurações de genótipos (N = 174) (78% versus 66%; P = 0. 028; OR = 1. 81; 95% CI = 1. 03-3. 18). Aceitando que os efeitos funcionais causados pelas variantes genéticas 593C>T GPx1 e 47C>T SOD2 em seus genes e nas enzimas GPx1 e MnSOD, respectivamente, afetam diretamente o balanço oxidativo celular, acreditamos que o resultado do presente estudo pode ser considerado como uma contribuição importante para a compreensão do estresse oxidativo no paciente criticamente doente.