Reconsolidação da memória de extinção: análise farmacológica, bioquímica e molecular

Abstract

Background : Therapies based on the impairment of memory reconsolidation or the enhancement of extinction learning offer the possibility of diminishing the impact caused by the persistent recollection of traumatic events. Nonetheless, the possible interaction between reconsolidation and extinction has rarely been considered. Previously, we reported that reactivation induces reconsolidation of fear extinction, but the molecular bases of this process are largely unknown. Brain-derived neurotrophic factor (BDNF) has been repeatedly linked to fear extinction; therefore we analyzed the possible involvement of this neurotrophin in fear extinction memory reconsolidation. Methods : With a step-down inhibitory avoidance-learning task (IA) and selective pharmacological tools, we investigated the effect of gene expression, protein synthesis and BDNF signaling inhibition on the persistent storage of the reactivated fear extinction memory trace in rats. Results : When given in dorsal CA1 immediately after IA extinction reactivation, the protein synthesis inhibitor anisomycin (ANI), the gene expression inhibitor α- amanitin (AMA), the BDNF maturation blocker PAI-1, and function-blocking anti- BDNF antibody hindered extinction memory persistence. Pro-BDNF and BDNF levels were altered in dorsal CA1 after extinction memory reactivation. Coinfusion of recombinant BDNF reversed the recovery of fear induced by intra-CA1 ANI and AMA. Conclusion : These data suggest that hippocampal BDNF is sufficient to sustain fear extinction memory reconsolidation and indicate that increasing BDNF signaling after extinction memory retrieval impedes the recurrence of fear caused by impairing this process.

Introdução : Terapias baseadas no bloqueio da reconsolidação ou no fortalecimento da extinção oferecem a possibilidade terapêutica de diminuir o impacto causado pela persistência das lembranças de eventos traumáticos. No entanto, a interação entre a reconsolidação e a extinção tem sido pouco analisada. Previamente, nosso grupo demonstrou que a memória de extinção do medo pode ser reconsolidada, porém as bases moleculares que sustentam esse processo ainda são desconhecidas. O fator neurotrófico dependente do cérebro (BDNF) tem sido frequentemente relacionado com a extinção do medo; por isso, nós analisamos o possível envolvimento dessa neurotrofina na reconsolidação da memória de extinção do medo.Métodos : Com a tarefa de esquiva inibitória como modelo experimental junto com ferramentas farmacológicas específicas, nós investigamos o efeito da expressão gênica, síntese de proteínas e da inibição da sinalização de BDNF sobre a persistência da memória de extinção após a sua reativação em ratos. Resultados : Quando injetado imediatamente após a reativação da memória de extinção, o inibidor de síntese proteica anisomicina (ANI), inibidor de expressão gênica α-amanitina (AMA), o bloqueador da maturação de BDNF (PAI-1) e um anticorpo bloqueador da função de BDNF (anti-BDNF), prejudicaram a persistência da memória de extinção. Os níveis de pró-BDNF, BDNF e pTrKB foram alterados na região CA1 do hipocampo dorsal após a reativação da memória de extinção. A Co-infusão de BDNF recombinante reverteu o reaparecimento do medo induzido pela infusão de ANI e AMA na região CA1 do hipocampo dorsal. Conclusão : Esses dados sugerem que o BDNF hipocampal é suficiente para sustentar a reconsolidação da memória de extinção do medo e indicam que o aumento da sua sinalização após a reativação da memória de extinção impede a reincidência do medo causado por inibidores desse processo.