| Abstract: | Tuberculosis is an infectious disease responsible for about 1. 3 million deaths annually worldwide. Despite the appearance of multi-resistant strains of Mycobacterium tuberculosis (Mtb), since the 80´s there is a gap in the development of new antimicrobials. With the advent of bioinformatics and computational molecular biophysics, became possible to test, from a established molecular target, numerous molecules, especially associated with the prediction of binding free energy. In the current dissertation, were selected 14 compounds with recognized activity against the enzyme 2-trans-enoil-ACP redutase (InhA, EC 1. 3. 1. 9) of Mtb. These molecules were divided into three groups. Set 1: 5 compounds with distant values of binding free energy. Set 2: 9 compounds with close binding free energy values and similar molecular structures (derived from Genz 10850). Set 3: 14 ligands, corresponding to the sum of the set´s 1 and 2. Sampling obtained from molecular dynamics and 2 ns of simulations, in explicit solvent, allowed to estimate the free energy of bind associated with the methods MM/GBSA, MM/PBSA, (QM)MM/GBSA, LigScore, DrugScore, AutoDock and SQM. The ranking of the compounds were based in the correlation (R2) between the predicted and experimental values. Results showed similar values of R2 in all tested methods. More accurate methods, such as SQM and (QM)/MM/GBSA, not obtained better correlations in comparison with simplified methods, as LigScore and DrugScore. In general, Set 1 obtained a moderate correlation (R2 of 0. 00-0. 80). Set´s 2 and 3, showed weak correlation (R2 < 0. 40). Despite the satisfactory results of Set 1, the tested methods presented limitations in the ranking of compounds with close values of experimental binding free energy and similar molecular structures, as Set 2.
A tuberculose é uma doença infectocontagiosa responsável por cerca de 1,3 milhão de mortes anualmente a nível mundial. Apesar do aparecimento de cepas multirresistentes de Mycobacterium tuberculosis (Mtb), desde a década de 80 se observa uma lacuna no desenvolvimento de novos antimicrobianos. Com o advento da bioinformática e biofísica molecular computacional, tornou-se possível, a partir de um alvo molecular preestabelecido, testar inúmeros candidatos a fármacos, com destaque para a predição da energia livre de ligação. Nesta dissertação, foram selecionados 14 compostos com conhecida atividade frente a enzima 2-trans-enoil-ACP redutase (InhA, EC 1. 3. 1. 9) de Mtb. Estas moléculas foram divididas em 3 grupos. Grupo 1: 5 compostos com valores esparsos de energia livre. Grupo 2: 9 compostos com valores similares de energia livre e derivadas do composto Genz-10850. Grupo 3: 14 compostos correspondendo à união dos Grupos 1 e 2. Amostragens por simulações de dinâmica molecular de 2 ns, em solvente explícito, permitiram estimar os valores da energia livre de ligação destes compostos com os métodos MM/GBSA, MM/PBSA, (QM)MM/GBSA, LigScore, DrugScore, AutoDock e SQM.O ranqueamento dos compostos foi baseado na correlação (R2) entre valores experimentais e estimados de energia livre. Os resultados apontaram valores de R2 similares entre os métodos testados. Técnicas mais robustas, como SQM e (QM)MM/GBSA, não obtiveram resultados mais acurados em comparação àquelas mais simples, como LigScore e DrugScore. No geral, foram obtidos valores moderados de correlação (R2 de 0,00-0,80) para o Grupo 1. Os Grupos 2 e 3 exibiram correlações fracas (R2 <0,40). Apesar dos resultados satisfatórios para o Grupo 1, os métodos utilizados apresentaram limitações e não foram capazes de predizer e ranquear corretamente compostos com valores próximos de energia livre e estruturas moleculares similares, como os do Grupo 2. |
